Lo Xeroderma Pigmentoso (XP) è una rara malattia genetica ereditaria caratterizzata da un’estrema sensibilità ai raggi ultravioletti (UV) del sole.

Questa ipersensibilità è causata da un difetto nei meccanismi di riparazione del DNA, che normalmente correggono i danni causati dai raggi UV.

Epidemiologia

XP è una malattia rara con una prevalenza stimata di circa 1 caso per milione di persone negli Stati Uniti e in Europa. Tuttavia, l’incidenza è maggiore in alcune popolazioni, come in Giappone, Nord Africa e Pakistan, dove si osserva una maggiore consanguineità.

Eziologia e Genetica

XP è causato da mutazioni in geni che codificano per proteine coinvolte nella riparazione del DNA danneggiato dai raggi UV, principalmente attraverso il meccanismo di riparazione per escissione di nucleotidi (NER). Sono stati identificati almeno 8 geni diversi associati all’XP, denominati XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG e XPV (POLH).

XP è ereditato con modalità autosomica recessiva, il che significa che un individuo deve ereditare due copie mutate del gene (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia. I genitori di un individuo con XP sono generalmente portatori sani, ovvero hanno una copia mutata del gene e una copia normale.

Patogenesi

L’esposizione ai raggi UV del sole causa la formazione di dimeri di timina nel DNA, che sono lesioni che distorcono la struttura del DNA e interferiscono con la replicazione e la trascrizione. Nelle persone sane, il sistema NER rimuove e sostituisce i dimeri di timina, mantenendo l’integrità del DNA. Nelle persone con XP, il difetto nel sistema NER impedisce la corretta riparazione del DNA, con conseguente accumulo di mutazioni che possono portare allo sviluppo di tumori cutanei.

Manifestazioni Cliniche

I sintomi di XP di solito compaiono nella prima infanzia, spesso dopo la prima esposizione al sole. Le manifestazioni cliniche più comuni includono:

• • Fotosensibilità cutanea: grave eritema (arrossamento) e formazione di vesciche dopo una breve esposizione al sole, anche in giornate nuvolose.
  • Pigmentazione cutanea anomala: sviluppo di lentiggini multiple, iperpigmentazione (macchie scure) e ipopigmentazione (macchie chiare) sulla pelle esposta al sole.
  • Tumori cutanei: elevato rischio di sviluppare tumori cutanei maligni, come carcinomi basocellulari, carcinomi squamocellulari e melanomi, spesso in età precoce.
  • Manifestazioni oculari: fotofobia (sensibilità alla luce), congiuntivite, cheratite (infiammazione della cornea) e opacità corneali.
  • Manifestazioni neurologiche: in alcuni casi, possono verificarsi ritardo mentale, microcefalia, atassia, sordità e spasticità.

Diagnosi

La diagnosi di XP si basa sulla storia clinica del paziente, sull’esame obiettivo e su test specifici, tra cui:

• • Test di fotosensibilità: esposizione controllata della pelle ai raggi UV per valutare la reazione cutanea.
  • Test genetici: analisi del DNA per identificare mutazioni nei geni associati all’XP.
  • Test di funzionalità cellulare: misurazione della capacità delle cellule del paziente di riparare il DNA danneggiato dai raggi UV.

Prognosi

La prognosi per le persone con XP dipende dalla gravità della malattia e dall’efficacia delle misure preventive. L’aspettativa di vita può essere significativamente ridotta a causa dell’elevato rischio di sviluppare tumori cutanei. Tuttavia, una diagnosi precoce e una rigorosa protezione solare possono migliorare la qualità della vita e prolungare la sopravvivenza.