La tirosinemia è un gruppo di rare malattie genetiche del metabolismo caratterizzate dall’incapacità dell’organismo di metabolizzare correttamente l’aminoacido tirosina.

Questo difetto metabolico porta all’accumulo di tirosina e dei suoi metaboliti tossici nel sangue e nei tessuti, causando una varietà di sintomi che possono colpire diversi organi, in particolare il fegato e i reni.

Epidemiologia

La tirosinemia è una condizione rara, con una prevalenza stimata che varia a seconda del tipo e della popolazione considerata.

• • Tirosinemia di tipo I: È la forma più comune, con una prevalenza di circa 1 caso ogni 100.000 nati vivi a livello globale. Tuttavia, la sua incidenza è significativamente più alta in alcune popolazioni, come quella del Quebec (Canada) e della Finlandia, dove si osserva una prevalenza di 1 caso ogni 16.000 nati vivi.
  • Tirosinemia di tipo II: È molto più rara della tirosinemia di tipo I, con una prevalenza stimata di 1 caso ogni 250.000 nati vivi.
  • Tirosinemia di tipo III: È la forma più rara, con pochissimi casi riportati in letteratura medica.

Eziologia e Genetica

La tirosinemia è causata da mutazioni in geni che codificano per enzimi coinvolti nel metabolismo della tirosina.

• • Tirosinemia di tipo I: È causata da mutazioni nel gene FAH, che codifica per l’enzima fumarilacetoacetato idrolasi. Questo enzima è coinvolto nell’ultima tappa della via metabolica della tirosina.
  • Tirosinemia di tipo II: È causata da mutazioni nel gene TAT, che codifica per l’enzima tirosina aminotransferasi. Questo enzima catalizza la prima tappa del catabolismo della tirosina.
  • Tirosinemia di tipo III: È causata da mutazioni nel gene HPD, che codifica per l’enzima 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi.

Tutte le forme di tirosinemia sono ereditate con modalità autosomica recessiva. Ciò significa che un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia.

Patogenesi

L’accumulo di tirosina e dei suoi metaboliti tossici, in particolare l’acido succinilacetone nella tirosinemia di tipo I, è responsabile del danno a diversi organi e tessuti.

• • Tirosinemia di tipo I: L’acido succinilacetone è tossico per il fegato e i reni, causando danni progressivi che possono portare a cirrosi epatica, insufficienza renale e carcinoma epatocellulare.
  • Tirosinemia di tipo II: L’accumulo di tirosina causa principalmente problemi oculari e cutanei.
  • Tirosinemia di tipo III: I metaboliti tossici accumulati possono causare problemi neurologici.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della tirosinemia variano a seconda del tipo e della gravità della malattia.

• • Tirosinemia di tipo I:
    • Forma acuta: Insorge nei primi mesi di vita con ittero, vomito, diarrea, scarso accrescimento, epatomegalia, disturbi della coagulazione e un caratteristico odore di “cavolo bollito” nelle urine. Senza trattamento, può rapidamente progredire verso insufficienza epatica e morte.
    • Forma cronica: Si manifesta più tardivamente con ritardo di crescita, rachitismo, neuropatia periferica, crisi neurologiche acute e insufficienza renale.
  • Tirosinemia di tipo II: Si caratterizza principalmente da lesioni oculari (fotofobia, cheratite, ulcere corneali) e cutanee (ipercheratosi palmo-plantare). Possono anche essere presenti ritardo mentale e disturbi comportamentali.
  • Tirosinemia di tipo III: È caratterizzata da ritardo mentale, convulsioni e atassia.

Diagnosi

La diagnosi di tirosinemia si basa su:

• • Esami del sangue: Misurazione dei livelli di tirosina e dei suoi metaboliti (acido succinilacetone nella tirosinemia di tipo I) nel sangue.
  • Esami delle urine: Ricerca di metaboliti anomali nelle urine.
  • Test genetici: Identificazione delle mutazioni nei geni FAH, TAT o HPD.
  • Screening neonatale: In molte nazioni, la tirosinemia di tipo I è inclusa nei programmi di screening neonatale.

Prognosi

La prognosi della tirosinemia dipende dal tipo, dalla gravità e dalla tempestività della diagnosi e del trattamento.

• • Tirosinemia di tipo I: Senza trattamento, la prognosi è infausta, con elevata mortalità nei primi anni di vita. Il trattamento con nitisinone e dieta a basso contenuto di tirosina e fenilalanina ha notevolmente migliorato la prognosi, riducendo la mortalità e le complicanze a lungo termine. Tuttavia, il trapianto di fegato può essere necessario in alcuni casi.
  • Tirosinemia di tipo II: La prognosi è generalmente buona con il trattamento dietetico a basso contenuto di tirosina e fenilalanina.
  • Tirosinemia di tipo III: La prognosi è variabile e dipende dalla gravità dei sintomi neurologici.