Le sindromi da resistenza all’ormone della crescita (Growth Hormone Insensitivity Syndromes, GHIS) sono un gruppo eterogeneo di malattie rare caratterizzate dall’incapacità del corpo di rispondere adeguatamente all’ormone della crescita (GH).

Questo difetto può essere causato da mutazioni in diversi geni coinvolti nel percorso di segnalazione del GH, con conseguente bassa statura sproporzionata e altre anomalie.

Epidemiologia

• • Incidenza: Le GHIS sono molto rare, con una prevalenza stimata inferiore a 1/100.000.
  • Distribuzione per sesso: Alcune forme di GHIS, come la sindrome di Laron, mostrano una leggera prevalenza maschile, mentre altre non mostrano una chiara predominanza di genere.
  • Età di insorgenza: I sintomi si manifestano tipicamente nell’infanzia, con un ritardo della crescita evidente già nei primi anni di vita.

Eziologia e Genetica

Le GHIS sono causate da difetti genetici che compromettono la via di segnalazione del GH. Le mutazioni possono interessare:

• • • Gene del recettore del GH (GHR): Mutazioni in questo gene sono la causa più comune di GHIS, in particolare nella sindrome di Laron.
    • Gene del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1): Mutazioni in questo gene causano una forma di GHIS con livelli ridotti di IGF1, un ormone fondamentale per la crescita.
    • Gene della proteina legante il fattore di crescita insulino-simile 3 (IGFBP3): Mutazioni in questo gene possono alterare il trasporto e l’attività di IGF1.
    • Altri geni: Mutazioni in altri geni coinvolti nel percorso di segnalazione del GH, come STAT5B, possono causare forme più rare di GHIS.

La maggior parte delle GHIS sono ereditate con modalità autosomica recessiva, il che significa che entrambi i genitori devono essere portatori di una copia del gene mutato per trasmettere la malattia al figlio.

Patogenesi

Il GH, prodotto dall’ipofisi, stimola la produzione di IGF1 nel fegato e in altri tessuti. IGF1 è il principale mediatore degli effetti del GH sulla crescita, agendo su cartilagine, ossa e altri tessuti. Nelle GHIS, il difetto genetico interrompe questo processo, impedendo al GH di esercitare i suoi effetti sulla crescita.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche delle GHIS variano a seconda del gene coinvolto e della gravità della mutazione. Tuttavia, alcune caratteristiche comuni includono:

• • • Bassa statura: La bassa statura è il sintomo più evidente, spesso sproporzionata con arti corti rispetto al tronco.
    • Ritardo della crescita: La velocità di crescita è significativamente ridotta rispetto ai coetanei.
    • Facies caratteristica: Alcune forme di GHIS, come la sindrome di Laron, presentano tratti facciali distintivi, come fronte prominente, sella nasale infossata e micrognazia (mandibola piccola).
    • Ipoglicemia: Livelli bassi di glucosio nel sangue possono verificarsi, soprattutto nei neonati.
    • Obesità: Alcune forme di GHIS possono essere associate a un aumento del grasso corporeo, in particolare a livello addominale.
    • Ritardo dello sviluppo puberale: La pubertà può essere ritardata o assente.

Dizionario dei termini medici:

• • Micrognatia: Mandibola di dimensioni ridotte.
  • Ipoglicemia: Concentrazione di glucosio nel sangue inferiore al normale.

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi di GHIS si basa su:

• • • Valutazione clinica: Anamnesi familiare, esame fisico e valutazione della crescita.
    • Esami di laboratorio: Misurazione dei livelli di GH, IGF1 e IGFBP3. Test di stimolazione del GH per valutare la risposta dell’organismo al GH.
    • Analisi genetiche: Ricerca di mutazioni nei geni coinvolti nel percorso di segnalazione del GH.
    • Imaging: Radiografie per valutare l’età ossea e identificare eventuali anomalie scheletriche.

Prognosi

La prognosi delle GHIS dipende dalla gravità della resistenza al GH e dalla presenza di altre anomalie. La bassa statura è una caratteristica permanente, ma il trattamento con IGF1 ricombinante può migliorare la crescita e la qualità della vita. È importante una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo per massimizzare il potenziale di crescita.