Le Sindromi da Deficit Congenito di Creatina (CDS) rappresentano un gruppo di rare malattie genetiche che influenzano il metabolismo della creatina.

La creatina è una sostanza naturalmente presente nel corpo, fondamentale per la produzione e il trasporto di energia, in particolare nel cervello e nei muscoli.

Epidemiologia

Incidenza: La CDS è considerata una malattia rara, con una prevalenza stimata di 1 caso ogni 100.000 nati vivi. Tuttavia, si sospetta che l’incidenza reale possa essere sottostimata a causa della difficoltà nella diagnosi.

Distribuzione per sesso: La CDS può colpire entrambi i sessi. Tuttavia, il Deficit del Trasportatore della Creatina legato all’X (CRTR-D), una delle forme più comuni di CDS, colpisce prevalentemente i maschi. Questo perché il gene responsabile del CRTR-D si trova sul cromosoma X. Le femmine, avendo due cromosomi X, hanno una copia di riserva del gene, mentre i maschi, con un solo cromosoma X, sono più suscettibili alla malattia.

Età di insorgenza: I sintomi della CDS si manifestano solitamente nella prima infanzia, spesso entro il primo anno di vita. Tuttavia, in alcuni casi, i sintomi possono comparire più tardi, durante l’infanzia o l’adolescenza.

Eziologia e Genetica

La CDS è causata da mutazioni genetiche che interferiscono con la produzione o il trasporto della creatina nel corpo. Esistono tre tipi principali di CDS:

• • • Deficit di Guanidinoacetato Metiltransferasi (GAMT): causato da mutazioni nel gene GAMT, che codifica per l’enzima guanidinoacetato metiltransferasi, coinvolto nella sintesi della creatina.
    • Deficit di L-Arginina:Glicina Amidinotransferasi (AGAT): causato da mutazioni nel gene AGAT, che codifica per l’enzima L-arginina:glicina amidinotransferasi, anch’esso coinvolto nella sintesi della creatina.
    • Deficit del Trasportatore della Creatina legato all’X (CRTR-D): causato da mutazioni nel gene SLC6A8, che codifica per la proteina trasportatrice della creatina. Questa proteina è responsabile del trasporto della creatina nelle cellule del cervello e dei muscoli.

La trasmissione ereditaria della CDS varia a seconda del tipo:

• • • GAMT e AGAT: ereditarietà autosomica recessiva, il che significa che entrambi i genitori devono essere portatori della mutazione genetica per trasmettere la malattia al¹ figlio.
    • CRTR-D: ereditarietà legata al cromosoma X, il che significa che la mutazione genetica si trova sul cromosoma X.

Patogenesi

La mancanza di creatina nel cervello e nei muscoli porta a una ridotta produzione di energia, con conseguenti disfunzioni cellulari e danni a livello neurologico. La creatina svolge un ruolo cruciale in diversi processi cerebrali, tra cui la neurotrasmissione, la plasticità sinaptica e la mielinizzazione. La sua carenza può quindi compromettere lo sviluppo e la funzione del sistema nervoso.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della CDS sono variabili e possono includere:

• • • Ritardo dello sviluppo globale: ritardo nelle tappe dello sviluppo motorio, cognitivo e del linguaggio.
    • Disabilità intellettiva: difficoltà di apprendimento, problemi di memoria e di attenzione.
    • Disturbi del linguaggio: difficoltà nell’espressione e nella comprensione del linguaggio.
    • Problemi comportamentali: iperattività, impulsività, aggressività, disturbi dello spettro autistico.
    • Crisi epilettiche: convulsioni di vario tipo.
    • Anomalie del movimento: ipotonia (riduzione del tono muscolare), movimenti involontari, difficoltà di coordinazione.
    • Miopatia: debolezza muscolare.

Dizionario dei termini medici:

• • Ipotonia: diminuzione del tono muscolare.
  • Miopatia: malattia che colpisce i muscoli, causando debolezza e atrofia.
  • Plasticità sinaptica: capacità del cervello di modificare le connessioni tra i neuroni in risposta all’esperienza.
  • Mielinizzazione: processo di formazione della mielina, una sostanza che riveste le fibre nervose e ne facilita la conduzione degli impulsi.
  • Neurotrasmissione: processo di comunicazione tra i neuroni attraverso il rilascio di neurotrasmettitori.

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi di CDS si basa su una combinazione di:

• • • Valutazione clinica: esame obiettivo e anamnesi per identificare i sintomi e i segni caratteristici della malattia.
    • Esami di laboratorio:
      • • Analisi delle urine: per rilevare la presenza di creatina e guanidinoacetato.
        • Analisi del sangue: per misurare i livelli di creatina e guanidinoacetato.
    • Studi di imaging: risonanza magnetica (RM) del cervello per identificare eventuali anomalie strutturali.
    • Test genetici: analisi del DNA per identificare le mutazioni genetiche responsabili della CDS.

Prognosi

La prognosi della CDS varia a seconda del tipo e della gravità della malattia. Non esiste una cura definitiva per la CDS, ma il trattamento si concentra sulla gestione dei sintomi e sul miglioramento della qualità di vita.