La sindrome MEN 2B (MEN2B) è una malattia rara ereditaria che fa parte delle neoplasie endocrine multiple di tipo 2 (MEN2).

È caratterizzata dalla presenza di tumori in diverse ghiandole endocrine.

Epidemiologia

• • Incidenza: La MEN2B è molto rara, con una stima di 1 caso ogni 30.000-40.000 nati vivi.
  • Distribuzione per sesso: La MEN2B colpisce maschi e femmine in egual misura.
  • Età di insorgenza: La MEN2B può manifestarsi a qualsiasi età, ma i sintomi compaiono spesso nell’infanzia o nell’adolescenza. Il CMT, in particolare, può essere presente già alla nascita.

Eziologia e Genetica

La MEN2B è causata da una mutazione del gene RET, situato sul cromosoma 10. Questo gene codifica per una proteina che svolge un ruolo importante nella crescita e nello sviluppo delle cellule nervose e endocrine. La mutazione specifica associata alla MEN2B è quasi sempre una mutazione puntiforme a carico dell’esone 16, che porta alla sostituzione di una metionina con una treonina in posizione 918 (M918T). Questa mutazione determina un’attivazione costitutiva del recettore RET, con conseguente proliferazione cellulare incontrollata e sviluppo di tumori.

La MEN2B è una malattia a trasmissione autosomica dominante, il che significa che basta ereditare una copia del gene mutato da uno dei genitori per sviluppare la malattia. Circa il 50% dei casi è ereditario, mentre l’altra metà è dovuta a mutazioni de novo, ovvero insorte spontaneamente al momento del concepimento.

Patogenesi

La mutazione del gene RET nella MEN2B porta a un’attivazione continua delle vie di segnalazione intracellulare, che stimolano la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule delle ghiandole endocrine. Questo processo favorisce la formazione di tumori, in particolare il CMT e il feocromocitoma.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della MEN2B sono variabili e dipendono dal tipo e dalla localizzazione dei tumori. I segni e sintomi più comuni includono:

• • • Neuromi mucosi: sono spesso il primo segno della malattia e si presentano come piccoli noduli di colore chiaro, morbidi e indolori, localizzati sulle labbra, sulla lingua, sulle palpebre e sulla mucosa orale.
    • Carcinoma midollare della tiroide (CMT): può presentarsi come un nodulo tiroideo palpabile, ma spesso viene diagnosticato in fase precoce grazie allo screening genetico nei familiari di pazienti affetti. I sintomi del CMT avanzato includono raucedine, difficoltà a deglutire, dolore al collo e linfonodi ingrossati.
    • Feocromocitoma: i sintomi sono legati all’eccessiva produzione di catecolamine e includono ipertensione arteriosa (spesso parossistica), cefalea, palpitazioni, sudorazione eccessiva, ansia e tremori.
    • Ganglioneuromi intestinali: tumori benigni che si sviluppano nell’intestino e possono causare diarrea, stitichezza e dolore addominale.
    • Habitus marfanoide: aspetto fisico longilineo, con arti lunghi e sottili, dita affusolate (aracnodattilia) e lassità articolare.
    • Anomalie scheletriche: scoliosi, cifosi, deformità del torace (pectus excavatum o carinatum).

Dizionario dei termini medici:

• • Autosomica dominante: modalità di trasmissione ereditaria in cui basta una copia del gene mutato per manifestare la malattia.
  • Calcitonina: ormone prodotto dalle cellule C della tiroide che regola il metabolismo del calcio.
  • Catecolamine: ormoni prodotti dalle ghiandole surrenali, come adrenalina e noradrenalina, che regolano la risposta allo stress.
  • Esone: sequenza di DNA che codifica per una parte di una proteina.
  • Ganglioneuroma: tumore benigno del sistema nervoso periferico.
  • Habitus marfanoide: aspetto fisico simile a quello delle persone affette da sindrome di Marfan.
  • Mucosa: membrana che riveste le cavità interne del corpo.
  • Mutazione de novo: mutazione genetica insorta spontaneamente al momento del concepimento.
  • Mutazione puntiforme: alterazione di una singola base del DNA.
  • Neoplasia: crescita cellulare anomala che può essere benigna o maligna.
  • Neuromi: tumori benigni dei nervi periferici.
  • Recettore RET: proteina che si trova sulla superficie delle cellule e che, quando attivata, trasmette segnali all’interno della cellula.

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi di MEN2B si basa su:

• • • Esame obiettivo: valutazione dei segni clinici caratteristici, come neuromi mucosi e habitus marfanoide.
    • Anamnesi familiare: ricerca di casi di MEN2 o tumori correlati nella famiglia.
    • Test genetici: analisi del DNA per identificare la mutazione del gene RET. Il test genetico è il gold standard per la diagnosi di MEN2B e permette di identificare anche i portatori sani della mutazione.
    • Dosaggio della calcitonina: la calcitonina è un marcatore tumorale per il CMT. Livelli elevati di calcitonina nel sangue possono indicare la presenza di un CMT.
    • Dosaggio delle catecolamine: la misurazione delle catecolamine urinarie o plasmatiche è utile per diagnosticare il feocromocitoma.
    • Imaging: ecografia tiroidea, TC o RMN delle ghiandole surrenali e dell’addome per identificare eventuali tumori.

Prognosi

La prognosi della MEN2B dipende dalla precocità della diagnosi e del trattamento. La mortalità è principalmente correlata al CMT, che può metastatizzare in altri organi. La diagnosi precoce e la tiroidectomia profilattica (asportazione chirurgica della tiroide) nei portatori della mutazione RET offrono la migliore possibilità di guarigione dal CMT.

Il feocromocitoma, se diagnosticato e trattato tempestivamente, ha generalmente una buona prognosi. I neuromi mucosi sono benigni, ma possono causare problemi estetici e funzionali.