La sindrome di Zellweger (ZS) è la forma più grave di una classe di disturbi genetici noti come disturbi dello spettro della biogenesi dei perossisomi (PBD).

I perossisomi sono organelli cellulari essenziali per diverse funzioni metaboliche, tra cui la scomposizione degli acidi grassi a catena molto lunga e la sintesi di alcuni lipidi. Nella ZS, i perossisomi sono assenti o non funzionano correttamente, causando un accumulo di sostanze tossiche nell’organismo e una carenza di sostanze essenziali.

Epidemiologia

• • Incidenza: La ZS è una malattia rara con una prevalenza stimata di 1 caso ogni 50.000 nati vivi nel Nord America. L’incidenza varia a livello globale, con una prevalenza più bassa in Giappone (circa 1 su 500.000). La più alta incidenza di ZS è stata riportata nella regione Saguenay-Lac St. Jean del Quebec (circa 1 su 12.000 nati), probabilmente a causa di un effetto fondatore.
  • Distribuzione per sesso: La ZS colpisce maschi e femmine in egual misura.
  • Età di insorgenza: La ZS è una malattia congenita, il che significa che è presente alla nascita. I sintomi si manifestano tipicamente nel periodo neonatale.

Eziologia e Genetica

La ZS è causata da mutazioni in uno dei 13 geni PEX che codificano per le perossine, proteine necessarie per la formazione e il funzionamento dei perossisomi. Queste mutazioni sono ereditate con modalità autosomica recessiva, il che significa che un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia.

Patogenesi

L’assenza o il malfunzionamento dei perossisomi porta a una serie di anomalie metaboliche, tra cui:

• • • Accumulo di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) nel sangue e nei tessuti
    • Carenza di plasmalogeni, importanti componenti delle membrane cellulari
    • Difetti nella sintesi degli acidi biliari
    • Alterazioni del metabolismo del colesterolo

Queste anomalie metaboliche hanno un impatto significativo sullo sviluppo e la funzione di diversi organi e sistemi, in particolare il cervello, il fegato e i reni.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della ZS sono variabili e possono includere:

• • • Disabilità intellettiva grave: I bambini con ZS presentano un ritardo dello sviluppo psicomotorio profondo.
    • Convulsioni: Le convulsioni sono frequenti e possono essere difficili da controllare.
    • Ipotonia: I bambini con ZS presentano una marcata debolezza muscolare (ipotonia).
    • Disfunzione epatica: L’epatomegalia (ingrossamento del fegato) e l’ittero (colorazione giallastra della pelle e delle sclere) sono comuni.
    • Anomalie craniofacciali: I bambini con ZS possono presentare una serie di caratteristiche facciali distintive, tra cui fronte alta e prominente, rime palpebrali oblique verso l’alto, radice del naso larga e appiattimento del viso.
    • Anomalie oculari: Cataratta, glaucoma, retinite pigmentosa e atrofia del nervo ottico sono comuni.
    • Anomalie scheletriche: La condrodisplasia puntata, una forma di displasia scheletrica, è spesso presente.
    • Cisti renali: Le cisti renali sono frequenti e possono causare insufficienza renale.

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi di ZS si basa su una combinazione di:

• • • Esame obiettivo: Valutazione delle caratteristiche cliniche del paziente.
    • Analisi biochimiche: Misurazione dei livelli di VLCFA nel sangue e nelle urine.
    • Studi di imaging: Risonanza magnetica (RM) del cervello per valutare le anomalie cerebrali.
    • Test genetici: Identificazione delle mutazioni nei geni PEX.

Prognosi

La prognosi per i bambini con ZS è infausta. La maggior parte dei bambini muore entro il primo anno di vita a causa di complicazioni respiratorie, infezioni o insufficienza epatica. Alcuni bambini possono sopravvivere fino all’infanzia, ma presentano gravi disabilità.