La Sindrome di Wolfram (WS), anche conosciuta come DIDMOAD (Diabete Insipido, Diabete Mellito, Atrofia Ottica e Sordità), è una malattia genetica rara che colpisce diversi sistemi del corpo.

È caratterizzata principalmente da diabete mellito di tipo 1, atrofia ottica, sordità neurosensoriale e diabete insipido.

Epidemiologia

• • Incidenza: La prevalenza è stimata in circa 1/770.000 nati vivi.
  • Distribuzione per sesso: La WS colpisce maschi e femmine in egual misura.
  • Età di insorgenza: La WS1, la forma più comune, si manifesta tipicamente nella prima decade di vita, con il diabete mellito che si presenta in media intorno ai 6 anni e l’atrofia ottica intorno ai 11 anni.

Eziologia e Genetica

La WS è causata da mutazioni nel gene WFS1, situato sul cromosoma 4p16. Questo gene codifica per la wolframina, una proteina transmembrana localizzata nel reticolo endoplasmatico. La wolframina svolge un ruolo cruciale nel mantenimento dell’omeostasi del calcio cellulare e nella regolazione dello stress del reticolo endoplasmatico. Le mutazioni in WFS1 compromettono la funzione della wolframina, portando all’accumulo di calcio nel reticolo endoplasmatico e all’apoptosi cellulare, in particolare nelle cellule beta pancreatiche e nei neuroni.

Esistono due tipi di WS:

• • • WS1: Causata da mutazioni nel gene WFS1. È la forma più comune e presenta la classica tetrade di sintomi (diabete mellito, atrofia ottica, sordità e diabete insipido).
    • WS2: Causata da mutazioni nel gene CISD2, situato sul cromosoma 4q22-q24. È una forma più rara e generalmente presenta un esordio più tardivo e una progressione più lenta rispetto alla WS1.

Patogenesi

La patogenesi della WS è complessa e non completamente compresa. Si ritiene che la disfunzione della wolframina causi un accumulo di calcio nel reticolo endoplasmatico, che a sua volta innesca una serie di eventi a cascata che portano allo stress del reticolo endoplasmatico, all’apoptosi cellulare e alla disfunzione mitocondriale. Questi processi contribuiscono al danno e alla perdita di cellule beta pancreatiche, neuroni del nervo ottico, cellule ciliate dell’orecchio interno e neuroni del tronco encefalico, causando le manifestazioni cliniche caratteristiche della WS.

Manifestazioni Cliniche

La WS si manifesta con una vasta gamma di sintomi, che possono variare da individuo a individuo. I sintomi più comuni includono:

• • • Diabete mellito: Di solito si tratta di diabete mellito di tipo 1, caratterizzato da una carenza di insulina dovuta alla distruzione autoimmune delle cellule beta pancreatiche. I pazienti richiedono terapia insulinica per tutta la vita.
    • Atrofia ottica: È una degenerazione del nervo ottico che porta a una progressiva perdita della vista. I pazienti possono manifestare riduzione dell’acuità visiva, scotomi centrali, perdita della visione dei colori e, nei casi più gravi, cecità.
    • Sordità neurosensoriale: È una perdita dell’udito causata da un danno alle cellule ciliate dell’orecchio interno o al nervo acustico. La sordità può essere progressiva e colpire sia le alte che le basse frequenze.
    • Diabete insipido: È una condizione caratterizzata da un’eccessiva produzione di urina diluita a causa di un deficit di ormone antidiuretico (ADH) o di una resistenza renale all’ADH. I pazienti presentano poliuria, polidipsia e disidratazione.

Oltre a questi sintomi cardinali, i pazienti con WS possono presentare altre manifestazioni cliniche, tra cui:

• • • Disturbi neurologici: Atassia, spasticità, disartria, nistagmo, convulsioni, deficit cognitivi, disturbi psichiatrici.
    • Disturbi urologici: Incontinenza urinaria, infezioni del tratto urinario, idronefrosi.
    • Disturbi gastrointestinali: Disfagia, gastroparesi, stipsi cronica.
    • Disturbi endocrini: Ipogonadismo, ipotireoidismo.

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi di WS si basa sulla presenza dei sintomi clinici caratteristici e sui risultati di esami strumentali e di laboratorio. I principali test diagnostici includono:

• • • Esame oculistico: Valutazione dell’acuità visiva, del campo visivo e del fondo oculare.
    • Esame audiometrico: Valutazione della soglia uditiva.
    • Test di tolleranza al glucosio orale: Valutazione della glicemia a digiuno e dopo carico orale di glucosio.
    • Test di deprivazione idrica: Valutazione della capacità di concentrare le urine.
    • Analisi genetiche: Ricerca di mutazioni nei geni WFS1 e CISD2.

Prognosi

La prognosi della WS è variabile e dipende dalla gravità dei sintomi e dalla presenza di complicanze. La malattia è progressiva e può portare a disabilità significative. La principale causa di mortalità è rappresentata dalle complicanze del diabete mellito e dai disturbi neurologici. L’aspettativa di vita media è ridotta rispetto alla popolazione generale.