La sindrome di Werner (WS) è una malattia genetica rara caratterizzata da invecchiamento precoce che inizia nella seconda o terza decade di vita.

Le persone affette da WS sviluppano segni e sintomi tipici dell’invecchiamento, come capelli grigi, rughe, cataratta e aterosclerosi, molto prima rispetto alla popolazione generale.

Epidemiologia

• • Incidenza: La prevalenza della WS è stimata tra 1/50.000 e 1/200.000 a livello mondiale. In Giappone e Sardegna, a causa di mutazioni fondatrici, la prevalenza è più alta, circa 1/50.000.
  • Distribuzione per sesso: La WS colpisce uomini e donne in egual misura.
  • Età di insorgenza: I primi segni clinici della WS si manifestano in genere durante l’adolescenza o la prima età adulta, spesso dopo la pubertà.

Eziologia e genetica

La WS è causata da mutazioni nel gene WRN, localizzato sul cromosoma 8. Questo gene codifica per una proteina chiamata elicasi RecQ, coinvolta nella replicazione, riparazione e ricombinazione del DNA. Le mutazioni nel gene WRN compromettono la funzione di questa proteina, portando a un accumulo di danni al DNA e all’invecchiamento precoce. La WS è ereditata con modalità autosomica recessiva, il che significa che entrambi i genitori devono essere portatori di una mutazione nel gene WRN affinché il figlio possa sviluppare la malattia.

Patogenesi

La patogenesi della WS è complessa e non ancora completamente compresa. Si ritiene che l’instabilità genomica causata dalla disfunzione della proteina WRN sia il principale meccanismo alla base dell’invecchiamento precoce e delle manifestazioni cliniche della malattia. L’accumulo di danni al DNA può portare a senescenza cellulare, apoptosi e alterazioni dell’espressione genica, contribuendo allo sviluppo di diverse patologie associate alla WS.

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni cliniche della WS sono numerose e variabili. I segni più comuni includono:

• • • Aspetto invecchiato: I pazienti con SW sviluppano rughe precoci, capelli grigi o bianchi, perdita di capelli, pelle sottile e fragile, e una voce rauca e acuta.
    • Cataratta bilaterale: La cataratta è una delle prime manifestazioni della SW, spesso diagnosticata nella seconda o terza decade di vita.
    • Alterazioni cutanee: La pelle dei pazienti con SW può presentare aree di ipopigmentazione e iperpigmentazione, atrofia, ulcerazioni e calcificazioni.
    • Alterazioni muscoloscheletriche: I pazienti con SW spesso sviluppano osteoporosi, artrite, calcificazioni dei tessuti molli e deformità delle estremità.
    • Diabete mellito: Il diabete mellito di tipo 2 è una complicanza frequente della SW, spesso insorge in giovane età ed è difficile da controllare.
    • Aterosclerosi: I pazienti con SW hanno un rischio elevato di sviluppare aterosclerosi, che può portare a malattie cardiovascolari come infarto del miocardio e ictus.
    • Tumori: I pazienti con SW hanno un rischio aumentato di sviluppare alcuni tipi di tumore, in particolare sarcomi, meningiomi e melanomi.
    • Ipogonadismo: L’ipogonadismo, con conseguente infertilità, è comune nei pazienti con SW.
    • Alterazioni della voce: La voce dei pazienti con SW può diventare rauca e acuta a causa di cambiamenti nella laringe.

Procedimenti diagnostici

La diagnosi di WS si basa sulla presenza di caratteristiche cliniche tipiche e può essere confermata da test genetici per identificare mutazioni nel gene WRN. I criteri diagnostici per la WS includono:

• • Criteri cardinali: cataratta bilaterale, alterazioni cutanee caratteristiche (sclerodermia-like, atrofia, iper- e ipopigmentazione), capelli grigi e radi, voce acuta e sottile.
  • Criteri di supporto: bassa statura, diabete mellito di tipo 2, osteoporosi, calcificazioni dei tessuti molli, neoplasie.

Prognosi

La WS è una malattia progressiva e invalidante. L’aspettativa di vita media è di circa 50 anni, con le malattie cardiovascolari e le neoplasie come principali cause di morte.

Definizione dei termini:

• • Aterosclerosi: indurimento e restringimento delle arterie a causa dell’accumulo di placche di grasso.
  • Cataratta: opacizzazione del cristallino dell’occhio che causa visione offuscata.
  • Diabete mellito di tipo 2: malattia metabolica caratterizzata da elevati livelli di glucosio nel sangue.
  • Ipogonadismo: ridotta produzione di ormoni sessuali (testosterone negli uomini, estrogeni nelle donne).
  • Ipotiroidismo: ridotta produzione di ormoni tiroidei.
  • Osteoporosi: riduzione della densità minerale ossea, che aumenta il rischio di fratture.
  • Sarcoma: tumore maligno che origina dai tessuti connettivi (ossa, muscoli, cartilagine).
  • Meningioma: tumore benigno che origina dalle meningi, le membrane che rivestono il cervello e il midollo spinale.
  • Melanoma: tumore maligno della pelle che origina dai melanociti, le cellule che producono la melanina.