La Sindrome di Refetoff, anche nota come resistenza agli ormoni tiroidei (RHT), è una rara condizione genetica caratterizzata da una ridotta risposta dei tessuti periferici all’azione degli ormoni tiroidei, triiodotironina (T3) e tiroxina (T4).

Epidemiologia

Incidenza: La sindrome di Refetoff è una condizione rara con una prevalenza stimata di circa 1 caso ogni 40.000 nati vivi. Tuttavia, si ritiene che la sua incidenza sia sottostimata a causa della variabilità delle manifestazioni cliniche e della difficoltà diagnostica.

Distribuzione per sesso: Non sembra esserci una significativa differenza di prevalenza tra maschi e femmine.

Eziologia e Genetica

La RHT è causata principalmente da mutazioni nel gene THRB, che codifica per il recettore beta dell’ormone tiroideo (TRβ). Questo recettore si trova nel nucleo delle cellule e, legandosi agli ormoni tiroidei, regola l’espressione di numerosi geni coinvolti nel metabolismo, nella crescita e nello sviluppo. Le mutazioni nel gene THRB alterano la struttura o la funzione del recettore, compromettendone la capacità di legare gli ormoni tiroidei o di attivare la trascrizione genica.

Esistono diverse forme di RHT, classificate in base al tipo di mutazione e al grado di resistenza agli ormoni tiroidei:

• • • RHT generalizzata: la forma più comune, caratterizzata da resistenza agli ormoni tiroidei in tutti i tessuti.
    • RHT ipofisaria: la resistenza è limitata all’ipofisi, causando un aumento della secrezione di TSH e gozzo.
    • RHT periferica: la resistenza è limitata ai tessuti periferici, con livelli normali di TSH.

La RHT è ereditata con modalità autosomica dominante, il che significa che una singola copia del gene mutato è sufficiente per causare la malattia.

Patogenesi

Le mutazioni nel gene THRB determinano un’alterazione della funzione del recettore TRβ, che può manifestarsi in diversi modi:

• • • Ridotta affinità per gli ormoni tiroidei: il recettore mutato lega gli ormoni tiroidei con minore efficacia.
    • Difetto di dimerizzazione: il recettore mutato non è in grado di formare dimeri con altri recettori (TRα o TRβ), necessari per la sua attività.
    • Incapacità di legare il DNA: il recettore mutato non riesce a legarsi alle sequenze specifiche del DNA per regolare l’espressione genica.
    • Attività dominante negativa: il recettore mutato interferisce con la funzione dei recettori normali.

Queste alterazioni nella funzione del recettore TRβ determinano una ridotta risposta cellulare agli ormoni tiroidei, con conseguenti manifestazioni cliniche variabili.

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni cliniche della RHT sono estremamente variabili, dipendendo dal tipo di mutazione, dal grado di resistenza agli ormoni tiroidei e dall’età del paziente. Alcuni individui possono essere asintomatici, mentre altri possono presentare sintomi lievi o gravi.

I sintomi più comuni includono:

• • • Gozzo: ingrossamento della tiroide, spesso presente fin dall’infanzia.
    • Tachicardia: aumento della frequenza cardiaca.
    • Ansia e nervosismo: irrequietezza, difficoltà di concentrazione, insonnia.
    • Deficit di attenzione e iperattività: soprattutto nei bambini.
    • Ritardo di crescita e sviluppo: nei bambini, la RHT può causare un ritardo nella crescita staturale e nello sviluppo puberale.
    • Disturbi del ciclo mestruale: nelle donne, la RHT può causare irregolarità mestruali o amenorrea.
    • Infertilità: sia negli uomini che nelle donne.
    • Intestino irritabile: diarrea o stitichezza.
    • Intolleranza al caldo: sudorazione eccessiva.
    • Debolezza muscolare: affaticamento, crampi muscolari.

È importante sottolineare che la RHT può simulare sia l’ipotiroidismo che l’ipertiroidismo, rendendo la diagnosi clinica difficile.

Procedimenti diagnostici

La diagnosi di RHT si basa su una combinazione di:

• • • Esame obiettivo: valutazione della presenza di gozzo, tachicardia e altri segni clinici.
    • Esami del sangue: dosaggio degli ormoni tiroidei (T3, T4, TSH), con livelli di T3 e T4 spesso elevati in presenza di TSH normale o elevato.
    • Test genetici: analisi del gene THRB per identificare eventuali mutazioni.
    • Test di stimolo con TRH: valutazione della risposta dell’ipofisi alla somministrazione di TRH.

Prognosi

La prognosi della RHT è generalmente buona. La maggior parte dei pazienti ha una normale aspettativa di vita e può condurre una vita normale. Tuttavia, in alcuni casi, la RHT può causare complicanze come:

• • • Cardiomiopatia: indebolimento del muscolo cardiaco.
    • Osteoporosi: riduzione della densità ossea.
    • Disturbi dell’apprendimento: difficoltà di concentrazione e memoria.