La Sindrome di Noonan (SN) è una malattia genetica rara che colpisce diverse parti del corpo.

È caratterizzata da bassa statura, dismorfismi facciali tipici, difetti cardiaci congeniti e predisposizione a determinate complicazioni mediche.

Epidemiologia

La SN colpisce circa 1 persona su 1.000-2.500 nati vivi, senza differenze significative tra maschi e femmine.

Eziologia e Genetica

La SN è causata da mutazioni in geni che codificano per proteine coinvolte nella via di segnalazione RAS/MAPK. Questa via svolge un ruolo cruciale nella regolazione della crescita e dello sviluppo cellulare. Le mutazioni nei geni RAS/MAPK causano un’attivazione eccessiva della via, che porta alle anomalie caratteristiche della SN.

Ad oggi, sono state identificate mutazioni in più di 10 geni diversi che possono causare la SN. Il gene più frequentemente mutato è PTPN11, responsabile di circa il 50% dei casi. Altri geni coinvolti includono SOS1, RAF1, KRAS, NRAS e RIT1.

La SN è ereditata con modalità autosomica dominante. Ciò significa che una singola copia del gene mutato è sufficiente per causare la malattia. Un individuo affetto da SN ha il 50% di probabilità di trasmettere la mutazione a ciascun figlio. In circa il 50% dei casi, la mutazione si verifica de novo, ovvero non è presente nei genitori.

Patogenesi

Le mutazioni nei geni RAS/MAPK causano un’iperattivazione della via di segnalazione, che interferisce con i normali processi di crescita e sviluppo cellulare. Questo porta alle diverse manifestazioni cliniche della SN.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della SN sono molto variabili. I segni più comuni includono:

• • • Disorfismi facciali:
      • • Ipertelorismo (occhi distanti)
        • Ptosi palpebrale (palpebre cadenti)
        • Orecchie basse e ruotate posteriormente
        • Collo corto o palmato (con pieghe cutanee)
        • Palato ogivale
        • Micrognatia (mandibola piccola)
    • Difetti cardiaci:
      • • Stenosi della valvola polmonare
        • Cardiomiopatia ipertrofica
        • Difetti del setto interatriale o interventricolare
    • Bassa statura: spesso presente fin dalla nascita, può essere aggravata da un ritardo nella pubertà.
    • Ritardo dello sviluppo: può variare da lieve a grave e interessare le capacità motorie, cognitive e del linguaggio.
    • Difficoltà di apprendimento: comuni, ma non sempre presenti.
    • Problemi di alimentazione: soprattutto nei neonati, a causa di difficoltà di suzione e deglutizione.
    • Anomalie scheletriche: come pectus excavatum (torace a imbuto) o pectus carinatum (torace carenato).
    • Linfedema: gonfiore causato dall’accumulo di liquido linfatico, spesso presente a livello di mani, piedi e caviglie.
    • Problemi di coagulazione: alcuni individui possono avere un rischio aumentato di sanguinamento o formazione di coaguli.
    • Predisposizione a tumori: in particolare leucemia e tumori del sistema nervoso centrale.

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi di SN si basa sulla valutazione clinica dei segni e sintomi caratteristici. Non esiste un singolo test diagnostico. La diagnosi può essere confermata da test genetici, che identificano le mutazioni nei geni RAS/MAPK.

Prognosi

La prognosi della SN è variabile e dipende dalla gravità delle manifestazioni cliniche. Molti individui affetti da SN hanno una vita normale, anche se possono richiedere assistenza medica e supporto per gestire le complicazioni. La speranza di vita è generalmente normale.