La Sindrome di Nager, anche nota come disostosi acrofacciale di Nager (NAFD), è una rara malattia genetica che colpisce lo sviluppo craniofacciale e degli arti.

Si caratterizza per una combinazione di anomalie facciali distintive e malformazioni degli arti, in particolare delle estremità superiori.

Epidemiologia

La Sindrome di Nager è estremamente rara, con una prevalenza stimata di circa 1 caso ogni 100.000 nati vivi. Non sembra esserci una predisposizione etnica o di genere.

Eziologia e Genetica

La Sindrome di Nager è causata da mutazioni in geni specifici coinvolti nello sviluppo embrionale delle ossa craniofacciali e degli arti. Il gene più frequentemente implicato è il SF3B4, che codifica per una proteina coinvolta nello splicing dell’RNA. Mutazioni in altri geni, come TCOF1 e POLR1D, sono state associate a fenotipi simili alla Sindrome di Nager, ampliando lo spettro delle possibili cause genetiche.

La maggior parte dei casi di Sindrome di Nager sono sporadici, ovvero si verificano in individui senza una storia familiare della malattia. Tuttavia, sono stati descritti anche casi familiari, con una trasmissione autosomica dominante. Ciò significa che una singola copia del gene mutato è sufficiente per causare la malattia e che un genitore affetto ha una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione a ciascun figlio.

Patogenesi

Le mutazioni nei geni responsabili della Sindrome di Nager interferiscono con la corretta formazione delle strutture craniofacciali e degli arti durante lo sviluppo embrionale. In particolare, si ritiene che le mutazioni in SF3B4 alterino lo splicing dell’RNA, un processo essenziale per la produzione di proteine funzionali. Questo porta a una disregolazione dell’espressione genica e a un’alterata proliferazione e differenziazione cellulare, con conseguenti anomalie nello sviluppo scheletrico.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della Sindrome di Nager sono variabili, ma alcune caratteristiche sono tipiche:

Anomalie craniofacciali:

• • • Ipoplasia malare: zigomi poco sviluppati o assenti, che conferiscono al viso un aspetto piatto.
    • Micrognazia: mandibola piccola e retrusa.
    • Palatoschisi: fessura nel palato.
    • Anomalie delle palpebre: rime palpebrali oblique verso il basso, coloboma delle palpebre inferiori, assenza di ciglia nelle palpebre inferiori.
    • Malformazioni delle orecchie: orecchie esterne piccole e deformate, spesso associate a sordità conduttiva.
    • Anomalie dei capelli: attaccatura dei capelli bassa sulla fronte e sulle tempie.

Anomalie degli arti:

• • • Ipoplasia radiale: avambracci corti e incurvati.
    • Aplasia o ipoplasia del pollice: assenza o sviluppo incompleto del pollice.
    • Sindattilia: fusione di alcune dita delle mani o dei piedi.

Altre manifestazioni:

• • • • Difetti cardiaci congeniti.
      • Anomalie renali.
      • Difficoltà respiratorie.
      • Ritardo nella crescita.
      • Disabilità intellettiva (in alcuni casi).

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi di Sindrome di Nager si basa principalmente sulla valutazione clinica delle caratteristiche fisiche del paziente. Esami strumentali come radiografie, TAC e risonanza magnetica possono essere utili per confermare la diagnosi e valutare l’entità delle anomalie scheletriche. L’analisi genetica molecolare può identificare le mutazioni responsabili della malattia, confermando la diagnosi e consentendo la consulenza genetica ai familiari.

Prognosi

La prognosi della Sindrome di Nager è variabile e dipende dalla gravità delle malformazioni. Le anomalie craniofacciali possono causare problemi respiratori, alimentari e di linguaggio, che richiedono interventi chirurgici correttivi e terapie di supporto. Le malformazioni degli arti possono limitare la funzionalità e richiedere interventi di chirurgia ricostruttiva.