La Sindrome di Laron, anche nota come nanismo di Laron o insensibilità all’ormone della crescita (GHI), è una rara malattia genetica autosomica recessiva caratterizzata da una bassa statura sproporzionata e da una serie di altre caratteristiche fisiche distintive.

La condizione è causata da una mutazione nel gene che codifica per il recettore dell’ormone della crescita (GHR), che impedisce al corpo di rispondere adeguatamente all’ormone della crescita (GH) prodotto dalla ghiandola pituitaria.

Epidemiologia

La Sindrome di Laron è estremamente rara, con una prevalenza stimata tra 1 e 9 casi per milione di persone in tutto il mondo. La più alta prevalenza si riscontra in popolazioni con elevati tassi di consanguineità, come quelle del Mediterraneo orientale, del Nord Africa e dell’Ecuador.

Eziologia e Genetica

La Sindrome di Laron è causata da mutazioni nel gene GHR, situato sul cromosoma 5. Queste mutazioni possono portare a una varietà di difetti nel recettore GHR, tra cui:

• • Delezioni o inserzioni: perdita o aggiunta di segmenti di DNA nel gene GHR.
  • Mutazioni missenso: sostituzione di un singolo nucleotide nel DNA, che porta alla produzione di un aminoacido errato nella proteina GHR.
  • Mutazioni nonsenso: sostituzione di un singolo nucleotide che introduce un codone di stop prematuro, causando la produzione di una proteina GHR tronca e non funzionale.
  • Mutazioni nello splicing: alterazioni nelle sequenze di DNA che regolano il processo di splicing dell’RNA messaggero, con conseguente produzione di una proteina GHR anomala.

Poiché la Sindrome di Laron è una malattia autosomica recessiva, un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la condizione. I genitori di un individuo affetto sono generalmente portatori sani, ovvero possiedono una copia del gene mutato e una copia normale.

Patogenesi

L’ormone della crescita (GH) è prodotto dalla ghiandola pituitaria e svolge un ruolo cruciale nella crescita e nello sviluppo. Il GH si lega al recettore GHR sulle cellule bersaglio, attivando una cascata di segnali intracellulari che stimolano la produzione di fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1). L’IGF-1 è il principale mediatore degli effetti del GH sulla crescita.

Nella Sindrome di Laron, le mutazioni nel gene GHR impediscono al recettore di funzionare correttamente. Di conseguenza, il GH non può legarsi al recettore e attivare la produzione di IGF-1. Ciò porta a una carenza di IGF-1, che a sua volta causa una grave compromissione della crescita pre e postnatale.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della Sindrome di Laron sono variabili e possono includere:

• • Bassa statura: i bambini con Sindrome di Laron presentano una bassa statura sproporzionata, con arti corti rispetto al tronco. La loro altezza finale è significativamente inferiore alla media della popolazione.
  • Caratteristiche facciali distintive: fronte prominente, sella nasale infossata, ipoplasia mediofacciale.
  • Obesità: tendenza all’accumulo di grasso corporeo, in particolare nell’addome.
  • Ipoglicemia: bassi livelli di zucchero nel sangue, soprattutto nei neonati e nei bambini piccoli.
  • Ritardo nella pubertà: sviluppo puberale ritardato o assente.
  • Voce acuta: voce sottile e acuta.
  • Denti piccoli e affollati: denti di dimensioni ridotte e affollamento dentale.
  • Osteoporosi: riduzione della densità ossea, che aumenta il rischio di fratture.
  • Riduzione della massa muscolare: debolezza muscolare e ridotta capacità di esercizio fisico.

È interessante notare che gli individui con Sindrome di Laron sembrano avere una ridotta incidenza di cancro e diabete di tipo 2. Si ritiene che ciò sia dovuto ai bassi livelli di IGF-1, che è stato implicato nello sviluppo di queste malattie.

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi di Sindrome di Laron si basa su una combinazione di:

• • Valutazione clinica: identificazione delle caratteristiche fisiche tipiche della sindrome.
  • Anamnesi familiare: ricerca di casi di bassa statura o di Sindrome di Laron in famiglia.
  • Esami di laboratorio:
    • Dosaggio dei livelli di GH: i livelli di GH sono elevati o normali, a differenza del deficit di GH dove i livelli sono bassi.
    • Dosaggio dei livelli di IGF-1: i livelli di IGF-1 sono bassi, nonostante i livelli elevati di GH.
    • Test di stimolazione del GH: la somministrazione di farmaci che stimolano la secrezione di GH non porta a un aumento dei livelli di IGF-1.
  • Analisi genetica: identificazione di mutazioni nel gene GHR.

Prognosi

La Sindrome di Laron è una condizione cronica che richiede un’attenta gestione medica per tutta la vita. La prognosi è generalmente buona, ma la qualità della vita può essere influenzata dalle complicanze della malattia, come l’obesità, l’ipoglicemia e l’osteoporosi.