La sindrome di Frasier è una malattia genetica rara caratterizzata da una combinazione di anomalie congenite che colpiscono principalmente i reni, i genitali e, in alcuni casi, gli occhi.

È classificata come una glomerulopatia sindromica a causa del coinvolgimento renale, che porta a una progressiva perdita della funzione renale.

Epidemiologia

La sindrome di Frasier è estremamente rara, con meno di 150 casi riportati in letteratura medica. Non sembra esserci una predisposizione etnica o geografica.

Eziologia e Genetica

La sindrome di Frasier è causata da mutazioni specifiche nel gene WT1 situato sul cromosoma 11. Questo gene codifica per una proteina che agisce come un fattore di trascrizione, regolando l’espressione di altri geni coinvolti nello sviluppo dei reni e delle gonadi.

Le mutazioni associate alla sindrome di Frasier interessano tipicamente lo splicing dell’RNA messaggero del gene WT1, alterando la produzione della proteina WT1. Questo porta a un difetto nello sviluppo dei reni e delle gonadi durante la vita fetale.

La sindrome di Frasier è ereditata con modalità autosomica dominante. Ciò significa che una singola copia del gene mutato è sufficiente per causare la malattia. Tuttavia, la maggior parte dei casi sono dovuti a mutazioni de novo, ovvero mutazioni che si verificano spontaneamente nel gene WT1 durante la formazione dei gameti (spermatozoi o ovociti) o nelle prime fasi dello sviluppo embrionale.

Patogenesi

La proteina WT1 svolge un ruolo cruciale nello sviluppo e nella differenziazione dei reni e delle gonadi. Le mutazioni nel gene WT1 associate alla sindrome di Frasier alterano la funzione di questa proteina, portando a:

• • Sviluppo anomalo dei reni: La malformazione più comune è la glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS), una condizione in cui alcune aree dei glomeruli (le unità filtranti dei reni) sono danneggiate. Questo danno porta a una progressiva perdita della funzione renale e, in molti casi, all’insufficienza renale terminale.
  • Disgenesia gonadica: Nei maschi, la disgenesia gonadica si manifesta come criptorchidismo (testicoli ritenuti) e ipospadia (anomala posizione dell’apertura uretrale). Nelle femmine, può causare agenesia o ipoplasia delle ovaie e ambiguità genitale. Le persone con sindrome di Frasier hanno un cariotipo 46,XY, ma possono presentare genitali esterni femminili o ambigui a causa della disgenesia gonadica.
  • Predisposizione al gonadoblastoma: Le gonadi disgenetiche hanno un rischio elevato di sviluppare un gonadoblastoma, un tumore raro delle cellule germinali.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della sindrome di Frasier possono variare da persona a persona, ma le più comuni includono:

• • Nefropatia: La nefropatia è presente in quasi tutti i pazienti con sindrome di Frasier. Si manifesta tipicamente durante l’infanzia o l’adolescenza con proteinuria (presenza di proteine nelle urine), ematuria (presenza di sangue nelle urine) e ipertensione. La progressione della nefropatia è variabile, ma molti pazienti sviluppano insufficienza renale terminale che richiede dialisi o trapianto di rene.
  • Disgenesia gonadica: La disgenesia gonadica è presente in tutti i pazienti con sindrome di Frasier. Nei maschi, si manifesta con criptorchidismo, ipospadia e infertilità. Nelle femmine, può causare amenorrea (assenza di mestruazioni), infertilità e ambiguità genitale.
  • Gonadoblastoma: Il gonadoblastoma è una complicanza grave della sindrome di Frasier. Si sviluppa in circa il 30% dei pazienti, in genere durante l’infanzia o l’adolescenza. Il gonadoblastoma può essere maligno e metastatizzare ad altri organi.
  • Altre anomalie: In alcuni casi, la sindrome di Frasier può essere associata ad altre anomalie congenite, come anomalie oculari (es. criptoftalmo, coloboma), malformazioni cardiache, ritardo della crescita e disabilità intellettiva.

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi della sindrome di Frasier si basa sulla combinazione di:

• • Esame obiettivo: Valutazione dei segni clinici, come la presenza di proteinuria, ematuria, ipertensione, criptorchidismo, ipospadia o ambiguità genitale.
  • Esami di laboratorio: Esami del sangue e delle urine per valutare la funzione renale e la presenza di anomalie ormonali.
  • Ecografia renale e gonadica: Per valutare la struttura e le dimensioni dei reni e delle gonadi.
  • Biopsia renale: In alcuni casi, può essere necessaria una biopsia renale per confermare la diagnosi di FSGS e valutare la gravità del danno renale.
  • Analisi genetica: L’analisi genetica del gene WT1 è fondamentale per confermare la diagnosi di sindrome di Frasier.

Prognosi

La prognosi della sindrome di Frasier dipende principalmente dalla gravità della nefropatia e dal rischio di sviluppare un gonadoblastoma. La progressione della nefropatia è variabile, ma molti pazienti sviluppano insufficienza renale terminale. Il rischio di gonadoblastoma può essere ridotto con la rimozione chirurgica delle gonadi disgenetiche.