La Sindrome di Crigler-Najjar (SCN) è una rara malattia genetica che colpisce il metabolismo della bilirubina, un pigmento giallo prodotto dalla degradazione dell’emoglobina.

Questa condizione ereditaria interferisce con la capacità del fegato di elaborare e eliminare la bilirubina dal corpo, portando ad un accumulo di bilirubina non coniugata nel sangue (iperbilirubinemia non coniugata) e ittero.

Esistono due tipi principali di SCN:

• • Tipo 1 (SCN1): è la forma più grave, caratterizzata da un’assenza quasi totale dell’enzima uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1), responsabile della coniugazione della bilirubina.
  • Tipo 2 (SCN2): è una forma più lieve, in cui l’attività dell’enzima UGT1A1 è ridotta ma non assente.

Di seguito un’analisi dettagliata della SCN, suddivisa per aspetti chiave:

Definizione

La SCN è una malattia ereditaria autosomica recessiva del metabolismo della bilirubina, caratterizzata da ittero persistente e grave iperbilirubinemia non coniugata sin dalla nascita. La gravità della malattia e il rischio di complicanze neurologiche (kernittero) dipendono dal tipo di SCN e dai livelli di bilirubina nel sangue.

Epidemiologia

La SCN è una malattia estremamente rara. L’incidenza stimata è di circa 1 caso per milione di nati vivi. La prevalenza esatta è sconosciuta, ma si stima che siano state descritte solo poche centinaia di casi in tutto il mondo. Entrambi i sessi sono colpiti in egual misura.

Eziologia e Genetica

La SCN è causata da mutazioni nel gene UGT1A1, situato sul cromosoma 2. Questo gene codifica per l’enzima UGT1A1, essenziale per la coniugazione della bilirubina. Le mutazioni in UGT1A1 possono portare a una riduzione o assenza dell’attività enzimatica, con conseguente accumulo di bilirubina non coniugata nel sangue.

• • SCN1: causata da mutazioni che determinano un’assenza quasi completa dell’attività enzimatica.
  • SCN2: causata da mutazioni che determinano una riduzione parziale dell’attività enzimatica.

La SCN si trasmette con modalità autosomica recessiva. Ciò significa che entrambi i genitori devono essere portatori di una mutazione nel gene UGT1A1 per trasmettere la malattia al figlio. Ogni figlio di genitori portatori ha una probabilità del 25% di essere affetto da SCN, una probabilità del 50% di essere portatore sano e una probabilità del 25% di non ereditare alcuna mutazione.

Patogenesi

La bilirubina è un prodotto di scarto del metabolismo dell’emoglobina. Nel fegato, la bilirubina viene coniugata con acido glucuronico dall’enzima UGT1A1, diventando idrosolubile e quindi eliminabile con la bile. Nella SCN, a causa del deficit di UGT1A1, la bilirubina non viene coniugata in modo efficiente e si accumula nel sangue in forma non coniugata. La bilirubina non coniugata è liposolubile e può attraversare la barriera emato-encefalica, depositandosi nel cervello e causando danni neurologici, in particolare nei neonati (kernittero).

Manifestazioni Cliniche

Il sintomo principale della SCN è l’ittero, che si manifesta con una colorazione giallastra della pelle e delle sclere (la parte bianca degli occhi). L’ittero può essere presente fin dalla nascita o comparire nei primi giorni di vita.

• • SCN1: l’ittero è generalmente grave e persistente. Se non trattata, la SCN1 può portare a kernittero, con conseguenti danni neurologici irreversibili, tra cui ritardo mentale, paralisi cerebrale, sordità e disturbi del movimento.
  • SCN2: l’ittero è generalmente meno grave rispetto alla SCN1 e il rischio di kernittero è inferiore, ma comunque presente.

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi di SCN si basa su:

• • Anamnesi e esame obiettivo: valutazione dell’ittero e della storia familiare.
  • Esami del sangue: iperbilirubinemia non coniugata con altri test di funzionalità epatica normali.
  • Test genetici: identificazione di mutazioni nel gene UGT1A1.
  • Test di risposta al fenobarbital: il fenobarbital può indurre l’attività dell’enzima UGT1A1 nella SCN2, ma non nella SCN1. Questo test può aiutare a distinguere tra i due tipi di SCN.
  • Biopsia epatica: raramente necessaria, può essere utile per valutare l’attività enzimatica UGT1A1.

Prognosi

La prognosi della SCN dipende dal tipo di malattia e dalla tempestività del trattamento.

• • SCN1: senza trattamento, la SCN1 è spesso fatale nei primi anni di vita a causa del kernittero. Con un trattamento adeguato, come la fototerapia intensiva e il trapianto di fegato, i pazienti possono avere una buona qualità di vita e un’aspettativa di vita quasi normale.
  • SCN2: la prognosi è generalmente migliore rispetto alla SCN1, con un rischio minore di kernittero. Il trattamento con fenobarbital può aiutare a controllare i livelli di bilirubina e prevenire complicanze.