La Sindrome di Costello (CS) è una malattia genetica rara che colpisce molteplici sistemi del corpo. È caratterizzata da ritardo della crescita, disabilità intellettiva, anomalie cardiache, e tratti facciali distintivi.

Epidemiologia

La CS è una malattia rara con una prevalenza stimata di 1 caso ogni 300.000 nati vivi. Non c’è una predilezione di genere o etnia.

Eziologia e Genetica

La CS è causata da mutazioni eterozigoti de novo (cioè non ereditate dai genitori) nel gene HRAS, situato sul cromosoma 11p15.5. Questo gene codifica per una proteina chiamata H-Ras, che è un membro della famiglia delle proteine ​​RAS. Le proteine ​​RAS agiscono come “interruttori” molecolari, trasmettendo segnali all’interno delle cellule che regolano la crescita, la differenziazione e la sopravvivenza cellulare. Le mutazioni nel gene HRAS nella CS causano un’attivazione costitutiva della proteina H-Ras, portando a una segnalazione cellulare disregolata e alle manifestazioni cliniche della malattia.

La maggior parte dei casi di CS (circa 80%) è causata dalla mutazione p.Gly12Ser, che comporta la sostituzione dell’aminoacido glicina con la serina nella posizione 12 della proteina H-Ras. Altre mutazioni nel gene HRAS sono state identificate in pazienti con CS, ma sono meno comuni.

Patogenesi

Le mutazioni nel gene HRAS nella CS causano un’attivazione costitutiva della proteina H-Ras, che a sua volta porta a un’attivazione disregolata della via di segnalazione RAS/MAPK. Questa via è coinvolta in numerosi processi cellulari, tra cui la crescita, la proliferazione, la differenziazione, la migrazione e l’apoptosi. L’attivazione disregolata della via RAS/MAPK nella CS contribuisce alle anomalie della crescita, allo sviluppo di tumori e ad altre manifestazioni cliniche della malattia.

Manifestazioni cliniche

La CS è una malattia multisistemica con una vasta gamma di manifestazioni cliniche. Le caratteristiche più comuni includono:

• • Ritardo della crescita: i bambini con CS spesso nascono con un peso alla nascita inferiore alla media e presentano un ritardo della crescita postnatale. La bassa statura è una caratteristica comune.
  • Disabilità intellettiva: la maggior parte dei pazienti con CS presenta una disabilità intellettiva di grado variabile, da lieve a grave.
  • Anomalie cardiache: le anomalie cardiache sono comuni nella CS e possono includere cardiomiopatia ipertrofica, difetti del setto atriale o ventricolare, e stenosi della valvola polmonare.
  • Tratti facciali distintivi: i pazienti con CS presentano spesso tratti facciali caratteristici, tra cui macrocefalia relativa, fronte ampia e prominente, occhi infossati, naso corto con punta all’insù, e bocca grande con labbra carnose.
  • Anomalie cutanee: la pelle dei pazienti con CS è spesso spessa, lassa e iperpigmentata. Possono essere presenti papillomi cutanei e cheratosi.
  • Anomalie muscoloscheletriche: la lassità articolare è una caratteristica comune della CS. Possono essere presenti anche scoliosi, cifosi e piede torto.
  • Predisposizione ai tumori: i pazienti con CS hanno un rischio aumentato di sviluppare tumori, in particolare rabdomiosarcoma, neuroblastoma e tumori della vescica.

Procedimenti diagnostici

La diagnosi di CS si basa sulla presenza di caratteristiche cliniche suggestive e sulla conferma molecolare mediante analisi genetica. I criteri clinici per la diagnosi di CS includono:

• • Ritardo della crescita prenatale e postnatale
  • Disabilità intellettiva
  • Tratti facciali caratteristici
  • Anomalie cardiache
  • Anomalie cutanee

L’analisi genetica è essenziale per confermare la diagnosi di CS. La ricerca delle mutazioni nel gene HRAS può essere effettuata su un campione di sangue.

Prognosi

La prognosi per i pazienti con CS è variabile e dipende dalla gravità delle manifestazioni cliniche. Le principali cause di morbilità e mortalità sono le complicanze cardiache e i tumori. L’aspettativa di vita può essere ridotta nei pazienti con gravi anomalie cardiache o tumori maligni.