La Sindrome di Angelman (AS) è una malattia neurogenetica rara caratterizzata da un insieme distintivo di manifestazioni cliniche che includono ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva, gravi disturbi del linguaggio, atassia, epilessia e un comportamento caratteristico con frequenti risate e apparente felicità.

Epidemiologia

L’incidenza della Sindrome di Angelman è stimata tra 1/12.000 e 1/20.000 nati vivi. Non sembra esserci una predilezione di genere o etnia.

Eziologia e Genetica

La AS è causata da un’alterazione genetica che coinvolge il cromosoma 15. Nella maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica una delezione di una regione specifica del cromosoma 15 materno (15q11-q13). Questa regione contiene il gene UBE3A, che codifica per una proteina coinvolta nella degradazione delle proteine ​​nel cervello. Normalmente, il gene UBE3A è espresso solo dalla copia materna del cromosoma 15 nelle cellule neuronali (imprinting genomico). Pertanto, la delezione della copia materna porta alla mancanza della proteina UBE3A nel cervello.

Altre cause genetiche di AS includono:

• • Mutazioni nel gene UBE3A: Mutazioni che inattivano il gene UBE3A materno.
  • Disomia uniparentale paterna: Presenza di due copie del cromosoma 15 di origine paterna e nessuna copia materna.
  • Difetti di imprinting: Alterazioni dei meccanismi di imprinting che regolano l’espressione del gene UBE3A.
  • Traslocazioni: Rari casi in cui la regione 15q11-q13 è traslocata su un altro cromosoma.

Patogenesi

La mancanza della proteina UBE3A nel cervello è ritenuta la principale causa delle manifestazioni cliniche della AS. La UBE3A è una ubiquitina ligasi E3, un enzima che svolge un ruolo cruciale nella degradazione delle proteine ​​attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma. L’assenza di UBE3A porta ad un accumulo di proteine ​​anomale nel cervello, che interferisce con la funzione neuronale e lo sviluppo del sistema nervoso.

Manifestazioni Cliniche

Le caratteristiche cliniche della AS sono variabili, ma generalmente includono:

• • Ritardo dello sviluppo: Ritardo globale dello sviluppo psicomotorio evidente nei primi mesi di vita.
  • Disabilità intellettiva: Grave disabilità intellettiva con difficoltà di apprendimento e di adattamento.
  • Disturbi del linguaggio: Grave ritardo o assenza del linguaggio parlato. I bambini con AS possono comunicare attraverso gesti, vocalizzazioni e l’uso di sistemi di comunicazione aumentativa e alternativa (CAA).
  • Atassia: Difficoltà di equilibrio e coordinazione dei movimenti, con andatura instabile e movimenti a scatti.
  • Epilessia: Crisi epilettiche, spesso con esordio precoce.
  • Microcefalia: Circonferenza cranica inferiore alla media.
  • Problemi di alimentazione: Difficoltà di suzione e deglutizione, con possibile necessità di alimentazione tramite sondino.
  • Disturbi del sonno: Disturbi del ritmo sonno-veglia con difficoltà ad addormentarsi e frequenti risvegli notturni.
  • Comportamento caratteristico: Iperattività, ridotta capacità di attenzione, movimenti stereotipati (come il flapping delle mani), facile eccitabilità, sorrisi e risate frequenti, fascinazione per l’acqua.

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi di AS si basa su:

• • Valutazione clinica: Osservazione delle caratteristiche cliniche tipiche.
  • Test genetici: Analisi del DNA per identificare la causa genetica della AS (delezione, mutazione, disomia uniparentale, difetto di imprinting).
  • Elettroencefalogramma (EEG): Per rilevare le anomalie dell’attività elettrica cerebrale tipiche della AS.

Diagnosi differenziale

È importante distinguere la AS da altre condizioni che possono presentare caratteristiche cliniche simili, come:

• • Sindrome di Rett: Una malattia neurologica che colpisce principalmente le bambine.
  • Autismo: Un disturbo dello spettro autistico.
  • Paralisi cerebrale: Un gruppo di disturbi che influenzano il movimento e la coordinazione.
  • X-fragile: Una malattia genetica che causa disabilità intellettiva.

Prognosi

La AS è una condizione cronica che non può essere guarita. Tuttavia, con un supporto adeguato, le persone con AS possono migliorare le loro abilità e la qualità della vita. L’aspettativa di vita è generalmente normale, ma può essere influenzata dalla presenza di complicazioni come l’epilessia grave o i problemi cardiaci.