La Sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è una rara malattia genetica che colpisce principalmente il cervello, causando un’infiammazione cronica che porta a gravi danni neurologici.

Epidemiologia

L’AGS è estremamente rara, con una prevalenza stimata di 1 caso ogni 500.000 nati vivi. Non sembra esserci una predisposizione etnica o geografica particolare.

Eziologia e Genetica

L’AGS è causata da mutazioni in geni coinvolti nella regolazione della risposta immunitaria innata, in particolare nella via dell’interferone. Ad oggi, sono stati identificati mutazioni in almeno 10 geni diversi che possono causare AGS:

• • TREX1
  • RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C
  • SAMHD1
  • ADAR1
  • IFIH1
  • MDA5
  • CHMP1A

La maggior parte dei casi di AGS è ereditata con modalità autosomica recessiva, il che significa che un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia. Tuttavia, sono stati descritti anche casi con ereditarietà autosomica dominante.

Patogenesi

Le mutazioni nei geni sopra menzionati causano un accumulo di acidi nucleici nel citoplasma delle cellule, che vengono erroneamente riconosciuti come materiale genetico virale. Questo attiva una risposta immunitaria innata esagerata, con produzione eccessiva di interferone alfa (IFN-α). L’IFN-α, a sua volta, innesca una cascata di eventi infiammatori che danneggiano il cervello e altri organi.

Manifestazioni Cliniche

I sintomi dell’AGS si manifestano tipicamente nei primi mesi di vita, anche se in alcuni casi l’esordio può essere più tardivo. Le caratteristiche cliniche principali includono:

• • Microcefalia: la testa del bambino è più piccola del normale.
  • Ritardo dello sviluppo psicomotorio: il bambino presenta difficoltà nell’acquisizione delle tappe fondamentali dello sviluppo, come il controllo della testa, la posizione seduta, il linguaggio e la deambulazione.
  • Spasticità: aumento del tono muscolare, che rende i movimenti rigidi e difficoltosi.
  • Distonia: movimenti involontari e posture anomale.
  • Epilessia: crisi convulsive di vario tipo.
  • Calcificazioni intracraniche: depositi di calcio nel cervello, visibili alla neuroimaging.
  • Leucodistrofia: alterazione della sostanza bianca del cervello, che appare danneggiata alle indagini neuroradiologiche.
  • Problemi oculari: come atrofia ottica, corioretinite e strabismo.
  • Manifestazioni cutanee: come eritema, desquamazione e lesioni simili a geloni.

Diagnosi

La diagnosi di AGS si basa sulla combinazione di:

• • Quadro clinico: presenza dei sintomi caratteristici.
  • Neuroimaging: evidenza di calcificazioni intracraniche, atrofia cerebrale e leucodistrofia.
  • Esame del liquido cerebrospinale: aumento dei linfociti e livelli elevati di IFN-α.
  • Test genetici: identificazione di mutazioni in uno dei geni associati all’AGS.

Diagnosi differenziale

È importante distinguere l’AGS da altre condizioni che possono presentare sintomi simili, come:

• • Infezioni congenite (TORCH)
  • Encefalopatie metaboliche
  • Altre malattie genetiche rare

Prognosi

La prognosi dell’AGS è generalmente sfavorevole. La maggior parte dei pazienti presenta un grave ritardo dello sviluppo e disabilità intellettiva. L’epilessia è spesso resistente ai farmaci e può contribuire al deterioramento neurologico. La sopravvivenza è variabile, ma molti pazienti muoiono nell’infanzia o nell’adolescenza.