La Sindrome del Nevo Basocellulare, anche conosciuta come Sindrome di Gorlin-Goltz o Sindrome di Nevo Basocellulare Neoplastico, è una rara malattia genetica autosomica dominante caratterizzata dalla formazione di numerosi nevi basocellulari (tumori benigni della pelle), oltre a una serie di altre manifestazioni cliniche che coinvolgono diversi organi e sistemi.

La sindrome è causata da una mutazione nel gene PTCH1 (Patched 1), che gioca un ruolo fondamentale nella regolazione del percorso di segnalazione Sonic Hedgehog (Shh), una via molecolare che regola la crescita e lo sviluppo cellulare. L’alterazione di questa via di segnalazione provoca una predisposizione alla formazione di tumori cutanei e altre anomalie.

Questa sindrome prende il nome dal suo primo descrittore, il Dr. Gorlin, che nel 1960 ha identificato il legame tra la presenza di nevi basocellulari multipli e altre anomalie cliniche, tra cui malformazioni scheletriche e alterazioni dello sviluppo.

Epidemiologia

La Sindrome del Nevo Basocellulare è una malattia rara, con una prevalenza stimata di circa 1 su 31.000-56.000 persone. Sebbene rara, la sindrome può avere un impatto significativo sulla qualità della vita a causa delle sue manifestazioni cutanee e della predisposizione a sviluppare neoplasie.

La sindrome ha un’incidenza uguale tra i sessi e può manifestarsi in tutti i gruppi etnici, anche se sono stati riportati alcuni casi a prevalenza più elevata in popolazioni specifiche, in particolare in famiglie con storia di mutazioni nel gene PTCH1.

Poiché la sindrome segue una modalità di ereditarietà autosomica dominante, una persona con la mutazione ha il 50% di probabilità di trasmettere la condizione alla prole, indipendentemente dal sesso del genitore.

Eziologia e Genetica

La Sindrome del Nevo Basocellulare è causata da mutazioni nel gene PTCH1 (localizzato sul cromosoma 9q22.3), che codifica per una proteina coinvolta nella via di segnalazione Sonic Hedgehog (Shh). Il gene PTCH1 regola la crescita cellulare e lo sviluppo del corpo durante l’embriogenesi e l’adolescenza. La via di segnalazione Shh è fondamentale per la regolazione della proliferazione e della differenziazione delle cellule durante lo sviluppo, e la sua attivazione anomala può portare a una crescita cellulare incontrollata, favorendo la formazione di tumori, come i nevi basocellulari.

1. 1. Gene PTCH1: Mutazioni in questo gene causano una disregolazione del pathway Shh, che è cruciale per la regolazione della crescita dei tessuti. In individui con la Sindrome del Nevo Basocellulare, il pathway Shh è costantemente attivato, aumentando la probabilità di sviluppare neoplasie.
   2. Ereditarietà autosomica dominante: La malattia segue un pattern di ereditarietà autosomica dominante, il che significa che basta una copia mutata del gene per manifestare la sindrome. La mutazione può essere ereditata da un genitore o può essere il risultato di una mutazione de novo.
   3. Altre mutazioni: Sebbene la mutazione primaria associata alla sindrome sia nel gene PTCH1, sono stati identificati anche altri geni associati a forme meno comuni della sindrome, tra cui SUFU (Suppressor of Fused), che anch’esso regola la via di segnalazione Shh.

Patogenesi

La patogenesi della Sindrome del Nevo Basocellulare si basa sulla disfunzione della via di segnalazione Sonic Hedgehog, che regola la crescita e la divisione cellulare. Quando la via Shh è attivata in modo anomalo, ci può essere una proliferazione incontrollata di cellule nei tessuti che normalmente non proliferano, come nel caso dei nevi basocellulari.

In presenza di mutazioni nel gene PTCH1, la proteina codificata da questo gene non può legarsi efficacemente al recettore SMO (Smoothened), un altro elemento chiave del pathway Shh. Quando il PTCH1 non è attivo, SMO rimane costantemente attivato, portando alla continua attivazione di segnali molecolari che promuovono la crescita delle cellule tumorali.

La patogenesi della sindrome comporta anche la predisposizione alla formazione di altre malformazioni e tumori a causa di questa deregulation cellulare, che si manifesta in diverse strutture corporee, inclusi ossa, occhi, cervello e sistema riproduttivo.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della Sindrome del Nevo Basocellulare sono varie e coinvolgono più sistemi corporei. Le caratteristiche principali includono:

1. 1. Nevi basocellulari multipli:
      • La formazione di nevi basocellulari è la caratteristica distintiva della sindrome. Questi tumori benigni si sviluppano sulla pelle e sono tipicamente localizzati al volto, alla parte superiore del torace, e alla schiena. I nevi appaiono come lesioni papulose o nodulari di colore rosa o marrone chiaro.
      • Questi nevi sono frequenti nei pazienti con sindrome e possono aumentare in numero e dimensione nel corso della vita.
   2. Anomalie ossee:
      • I pazienti con la sindrome possono presentare malformazioni scheletriche, come osteolisi della mandibola, difetti della colonna vertebrale, piede piatto, cranio brachicefalico, e coste bifide.
      • Le fratture ossee possono essere più frequenti nei soggetti con forme severe di sindrome.
   3. Problemi neurologici e oculari:
      • Tumori cerebrali: I pazienti con questa sindrome sono a rischio maggiore di sviluppare tumori cerebrali benigni, in particolare il medulloblastoma.
      • Cisti del cavum nasi (una cisti che si forma nelle cavità nasali) e malformazioni oculari come colobomi (difetti congeniti dell’iride).
      • Calvizie prematura e disturbi del comportamento sono stati descritti in alcuni pazienti.
   4. Problemi cardiovascolari:
      • Cardiomiopatia, malformazioni congenite del cuore (come difetti del setto interatriale o interventricolare), o arresto dello sviluppo delle arterie coronarie.
   5. Problemi dermatologici:
      • Oltre ai nevi basocellulari, i pazienti possono manifestare cisti dermiche, fibromi e altri tipi di tumori benigni della pelle.
   6. Problemi del sistema riproduttivo:
      • Malformazioni nei genitali o nelle gonadi sono comuni, in particolare nei maschi, che possono presentare anomalie dei testicoli.

Diagnosi

La diagnosi della Sindrome del Nevo Basocellulare si basa su un approccio clinico-genetico:

1. 1. Esame fisico e storia clinica:
      • La presenza di nevi basocellulari multipli associati ad altre manifestazioni cliniche sospette come anomalie ossee e cisti deve sollevare il sospetto clinico di Sindrome di Gorlin-Goltz.
      • L’osservazione di malformazioni scheletriche tipiche e altre anomalie sistemiche completa il quadro diagnostico.
   2. Test genetici:
      • La conferma diagnostica si ottiene tramite l’analisi genetica per individuare mutazioni nel gene PTCH1. Test molecolari come il sequenziamento del DNA o l’analisi di mutazioni nei geni associati (come SUFU) sono necessari per confermare la diagnosi.
   3. Ecografie e imaging:
      • Ecografie abdominali e risonanza magnetica cerebrale per monitorare la presenza di cisti, tumori o anomalie nei principali organi interni.
      • Radiografie scheletriche possono essere utili per identificare le malformazioni ossee tipiche della sindrome.
   4. Screening oncologico:
      • Poiché i pazienti con Sindrome di Gorlin-Goltz sono a rischio di sviluppare tumori cerebrali (come il medulloblastoma), è fondamentale uno screening regolare, in particolare durante l’infanzia.

Prognosi

La prognosi della Sindrome del Nevo Basocellulare dipende principalmente dalla gestione delle complicazioni cliniche:

• • La sopravvivenza per i pazienti con Sindrome di Gorlin-Goltz è generalmente buona, ma la predisposizione a tumori come il medulloblastoma e i tumori della pelle può influire negativamente sulla qualità della vita.
  • Trattamenti chirurgici per rimuovere i nevi basocellulari e altre lesioni cutanee possono essere necessari.
  • Monitoraggio regolare della salute oculare, scheletrica e cerebrale è fondamentale.
  • Il rischio di sviluppare tumori cerebrali o fratture ossee deve essere monitorato attentamente con il progredire dell’età.

In generale, se i pazienti ricevono un trattamento tempestivo e regolare monitoraggio medico, la prognosi a lungo termine può essere positiva, sebbene il rischio di complicazioni resti elevato.