La Sindrome del Cromosoma X Fragile (FXS, Fragile X Syndrome) è una malattia genetica del cromosoma X che causa disabilità intellettiva, disturbi comportamentali, e anomalie fisiche.

È la forma più comune di disabilità intellettiva ereditaria e la seconda causa di disabilità intellettiva dopo la sindrome di Down. La sindrome è causata da una mutazione nel gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), localizzato sulla parte distale del cromosoma X, e si trasmette tramite un modello di ereditarietà legato al cromosoma X. La mutazione del gene comporta una disfunzione della proteina FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), che è essenziale per lo sviluppo del cervello e per la formazione delle connessioni sinaptiche nel sistema nervoso.

La condizione prende il nome dalla fragilità del cromosoma X visibile sotto il microscopio quando il gene FMR1 contiene una sequenza ripetitiva anomala chiamata CGG triplet repeat expansion, che provoca la disfunzione genetica.

Epidemiologia

La Sindrome del Cromosoma X Fragile è la causa genetica più comune di disabilità intellettiva ereditaria, con una prevalenza di circa 1 su 4.000 maschi e 1 su 8.000 femmine. La disparità tra maschi e femmine nella prevalenza è dovuta al fatto che le femmine hanno due cromosomi X (di cui uno può compensare la disfunzione), mentre i maschi hanno solo un cromosoma X (e quindi non hanno una “seconda chance” di avere un gene sano).

• • Maschi: I maschi sono generalmente più colpiti rispetto alle femmine, poiché hanno solo un cromosoma X. In questi individui, la sindrome si presenta generalmente con una disabilità intellettiva significativa, che può variare da lieve a grave.
  • Femmine: Le femmine, avendo due cromosomi X, possono essere portatrici asintomatiche o presentare forme più lievi della sindrome, poiché un cromosoma X normale può compensare la mutazione. Tuttavia, circa il 30-50% delle femmine portatrici sviluppa anche sintomi leggeri o moderati, come difficoltà di apprendimento o problemi comportamentali.

La sindrome è presente in tutte le etnie e gruppi socio-culturali, sebbene la sua prevalenza possa variare in base a differenze genetiche popolazionali.

Eziologia e Genetica

La Sindrome del Cromosoma X Fragile è causata dalla mutazione del gene FMR1 sul cromosoma X, che porta a una espansione anomala della sequenza di tripletto CGG nel gene stesso. Normalmente, la sequenza CGG è ripetuta da 5 a 44 volte nel gene FMR1, ma nei pazienti con la sindrome, la sequenza viene ripetuta più di 200 volte. Questa espansione porta all’interruzione dell’espressione del gene e alla mancanza di proteina FMRP, che è necessaria per il corretto funzionamento del cervello.

Caratteristiche genetiche:

• • Ripetizione normale: 5-44 ripetizioni CGG
  • Premutazione: 55-200 ripetizioni CGG – Le persone con premutazione non mostrano generalmente sintomi significativi, ma possono trasmettere la mutazione alla prole, dove può espandersi ulteriormente.
  • Mutazione completa: oltre 200 ripetizioni CGG – La mutazione completa causa la disfunzione del gene e i sintomi tipici della sindrome.

In una persona con la mutazione completa, la ripetizione del tripletto CGG porta all’methylation del gene FMR1, ossia una modifica chimica che inibisce la trascrizione e la sintesi della proteina FMRP, impedendo il corretto sviluppo neuronale. L’assenza o il malfunzionamento della proteina FMRP ha effetti devastanti sulla formazione delle sinapsi e sullo sviluppo cognitivo.

La sindrome è ereditaria, con una trasmissione legata al cromosoma X, e quindi:

• • Maschi: I maschi ereditano un solo cromosoma X dalla madre e sono più gravemente colpiti, in quanto non hanno un cromosoma X sano per compensare.
  • Femmine: Le femmine ereditano due cromosomi X, uno da ciascun genitore, e se hanno un cromosoma X mutato e uno sano, potrebbero essere portatrici asintomatiche o sviluppare forme più lievi della sindrome.

Patogenesi

La patogenesi della Sindrome del Cromosoma X Fragile è legata alla mancanza della proteina FMRP, che è essenziale per il corretto sviluppo sinaptico e per la plasticità sinaptica nel cervello. La proteina FMRP regola l’espressione di molti geni che sono coinvolti nella formazione e nel rimodellamento delle sinapsi, che sono cruciali per l’apprendimento e la memoria.

La mancanza di FMRP nelle cellule cerebrali porta a un’anomala funzione delle sinapsi, compromettendo i processi di comunicazione tra i neuroni e quindi lo sviluppo delle capacità cognitive, motorie e comportamentali.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della Sindrome del Cromosoma X Fragile variano in base alla gravità della mutazione e all’età del paziente. Tuttavia, i segni comuni includono:

1. 1. Disabilità intellettiva:
      • La gravità varia da lieve a grave, ma è sempre presente nei maschi e in molte femmine.
      • Nei maschi, la disabilità intellettiva tende a essere più grave e può includere ritardo cognitivo significativo, difficoltà nell’apprendimento e nella risoluzione dei problemi.
      • Nelle femmine, la disabilità intellettiva è più frequentemente lieve o moderata.
   2. Caratteristiche comportamentali:
      • Autismo o disturbi dello spettro autistico (autismo ad alta funzionalità in alcuni casi).
      • Comportamenti ripetitivi come movimenti delle mani (ad esempio, battiti o scuotimenti delle mani).
      • Ansia sociale e iperattività.
      • Iper-sensibilità sensoriale: sensibilità eccessiva ai suoni, luci e altri stimoli sensoriali.
      • Problemi di comunicazione: difficoltà nel linguaggio, balbuzie, e una lenta acquisizione del linguaggio.
   3. Anomalie fisiche:
      • Facies tipica: Il viso delle persone con la sindrome presenta caratteristiche distintive come fronte alta, orecchie grandi e prominenti, mascella sporgente, palato arcuato e occhi grandi.
      • Iperlassità articolare: Le persone con la sindrome possono avere articolazioni particolarmente mobili.
      • Macroorchidismo: Aumento del volume dei testicoli, che si manifesta dopo la pubertà nei maschi.
   4. Disturbi motori:
      • Atassia (mancanza di coordinazione dei movimenti muscolari).
      • Movimenti motori disordinati o goffi.
      • Ritardi nello sviluppo motorio.
   5. Disturbi associati:
      • Problemi di insonnia e disturbi del sonno.
      • Problemi gastrointestinali, come stitichezza.
      • Epilessia: fino al 20% dei pazienti può sviluppare crisi convulsive.
      • Disturbi del comportamento: attacchi di rabbia, impulsività e altre problematiche comportamentali.

Diagnosi

La diagnosi della Sindrome del Cromosoma X Fragile si basa su un test genetico che identifica la mutazione del gene FMR1.

1. 1. Test genetico:
      • Analisi delle ripetizioni CGG tramite PCR (reazione a catena della polimerasi) o Southern blotting per identificare la lunghezza dell’espansione del tripletto CGG e la presenza della mutazione.
      • In genere, le persone con la mutazione completa (>200 ripetizioni) sono diagnosticate con la sindrome.
   2. Diagnosi prenatale:
      • Se un genitore è portatore, è possibile eseguire una diagnosi prenatale mediante amniocentesi o biopsia dei villi coriali, per identificare la mutazione nel feto.
   3. Screening nelle femmine portatrici:
      • Anche se le femmine sono spesso meno gravemente colpite, la diagnosi precoce può essere utile per identificare i portatori e monitorare possibili disturbi comportamentali o cognitivi.

Prognosi

La prognosi per i pazienti con la Sindrome del Cromosoma X Fragile varia in base alla gravità della mutazione, ma generalmente la disabilità intellettiva è un aspetto fondamentale della condizione.

• • Aspettativa di vita: La Sindrome del Cromosoma X Fragile non influisce in modo significativo sull’aspettativa di vita, che è generalmente normale.
  • Disabilità intellettiva e sviluppo: Molti pazienti raggiungono una certa indipendenza nelle attività quotidiane, ma necessitano di supporto educativo e comportamentale.
  • Comportamenti sociali e relazioni: I bambini e gli adulti con la sindrome possono migliorare con l’intervento precoce, inclusi supporti educativi e terapeutici, come la logopedia e la terapia comportamentale.