La Sindrome del Cri du Chat (CDS, Cri du Chat Syndrome), nota anche come Sindrome del grido del gatto, è una rara malattia genetica causata dalla delezione di un piccolo segmento del cromosoma 5.

Il nome “cri du chat” deriva dal suono caratteristico del pianto nei neonati affetti, che somiglia al miagolio di un gatto, una delle caratteristiche più distintive della sindrome.

Questa sindrome è una condizione genetica che comporta disabilità intellettiva, anomalie fisiche e ritardi nello sviluppo. La delezione del cromosoma 5 porta a una serie di malformazioni congenite che possono colpire diversi sistemi del corpo, tra cui il sistema nervoso centrale, il cuore, e il sistema muscoloscheletrico.

Epidemiologia

La Sindrome del Cri du Chat è una malattia rara. La sua incidenza è stimata tra 1 su 20.000 e 1 su 50.000 nati vivi, con una prevalenza simile nei maschi e nelle femmine. Sebbene sia una delle sindromi cromosomiche più comuni associate a delezioni di segmento cromosomico, è comunque considerata una condizione rara.

La sindrome è solitamente diagnosticata in età neonatale o durante l’infanzia a causa delle caratteristiche cliniche evidenti. Non esistono grandi variazioni di prevalenza tra diverse etnie o gruppi geografici, sebbene i dati sulla popolazione siano limitati, in parte a causa della variabilità dei sintomi.

Eziologia e Genetica

La Sindrome del Cri du Chat è causata dalla delezione del braccio corto del cromosoma 5 (5p), che interessa una regione contenente diversi geni. La delezione può variare in dimensione e in gravità a seconda di quanto del cromosoma sia mancante, con conseguente variabilità nelle manifestazioni cliniche.

• • Delezione cromosomica: La delezione coinvolge tipicamente un segmento di circa 5-10 milioni di paia di basi sul cromosoma 5p. La delezione può essere di tipo de novo (cioè, non ereditata da uno dei genitori) o ereditaria. La maggior parte dei casi è di tipo de novo, ma in alcuni casi può essere ereditata da un genitore portatore di una traslocazione cromosomica bilanciata (un riarrangiamento del materiale genetico che non causa sintomi nel portatore, ma che può risultare in una delezione nel figlio).
  • Geni coinvolti: La delezione del cromosoma 5p può coinvolgere diversi geni critici per lo sviluppo e la funzione cerebrale, tra cui il gene CTNND2, che è associato al corretto sviluppo del sistema nervoso centrale e alla regolazione della crescita neuronale. La delezione di altri geni nei territori vicini può spiegare molte delle manifestazioni cliniche, inclusi i difetti del viso e le difficoltà motorie e cognitive.

Patogenesi

La patogenesi della Sindrome del Cri du Chat si basa sulla perdita di materiale genetico nel cromosoma 5p, che interferisce con la normale espressione di alcuni geni chiave per lo sviluppo del sistema nervoso centrale, delle strutture cranio-facciali e di altri organi. La perdita di questi geni provoca le malformazioni osservate nella sindrome, e la gravità del quadro clinico dipende dalla dimensione della delezione e dai geni specifici coinvolti.

1. 1. Sistema nervoso centrale: La delezione di specifici geni, come CTNND2, interferisce con la neurogenesi e la maturazione del sistema nervoso, con conseguente ritardo psicomotorio, difficoltà cognitive e disturbi comportamentali.
   2. Sviluppo cranio-facciale: I geni persi durante la delezione possono essere coinvolti nello sviluppo delle strutture cranio-facciali, causando le caratteristiche facciali tipiche, come il microcefalo, la mandibola piccola, il ponte del naso appiattito, e le orecchie a bassa inserzione.
   3. Difetti cardiaci: La delezione può coinvolgere anche geni che regolano lo sviluppo cardiaco, con conseguenti malformazioni congenite del cuore, come il difetto del setto interventricolare (VSD).
   4. Crescita e sviluppo: L’alterazione dei geni coinvolti nello sviluppo fisico può determinare una crescita ritardata, una bassa statura e anomalie muscoloscheletriche come l’ipotonìa (bassa tonicità muscolare).

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della Sindrome del Cri du Chat sono eterogenee e variano notevolmente in base alla gravità della delezione e all’estensione delle anomalie. Tuttavia, esistono alcune caratteristiche comuni che possono suggerire la diagnosi, tra cui:

1. 1. Grido del gatto: Il tratto distintivo della sindrome è il pianto caratteristico del neonato, che ricorda il miagolio di un gatto. Questo è dovuto a un’anomalia nella laringe e nelle corde vocali causata dalla delezione genetica.
   2. Difetti cranio-facciali:
      • Microcefalia (testa piccola)
      • Naso appiattito
      • Orecchie a bassa inserzione
      • Mandibola piccola
      • Labbro superiore sottile e palato ogivale
   3. Ritardo psicomotorio e cognitivo:
      • Il ritardo mentale è uno dei segni più evidenti della sindrome. I bambini affetti di solito raggiungono tappe di sviluppo motorio e linguistico più tardi rispetto alla norma.
      • La gravità del ritardo cognitivo varia da lieve a grave, ma in molti casi i pazienti hanno una disabilità intellettiva significativa.
   4. Ipotonia muscolare (bassa tonicità muscolare): I neonati affetti mostrano spesso ipotonìa, che può causare difficoltà nell’alimentazione, nel mantenimento della posizione eretta e nel movimento.
   5. Difetti cardiaci congeniti: Circa il 20-30% dei bambini affetti presenta malformazioni cardiache congenite, come il difetto del setto interventricolare (VSD) o il difetto del setto atriale (ASD).
   6. Problemi di crescita: I bambini con la sindrome del cri du chat mostrano spesso una crescita rallentata, con una statura inferiore alla media.
   7. Disturbi comportamentali: Possono essere presenti anche comportamenti ripetitivi o stereotipati, come movimenti delle mani o degli arti, e un’incapacità di stabilire normali interazioni sociali.
   8. Problemi gastrointestinali: Alcuni bambini con la sindrome possono presentare problemi digestivi, tra cui difficoltà nell’alimentazione e nel mantenere il peso.
   9. Problemi urologici: Alcuni bambini possono presentare anomalie del tratto urinario, sebbene non siano comuni in tutti i casi.

Diagnosi

La diagnosi della Sindrome del Cri du Chat si basa principalmente su criteri clinici ed è confermata attraverso test genetici. Le principali modalità diagnostiche sono:

1. 1. Esame clinico: La diagnosi può essere sospettata alla nascita grazie al caratteristico pianto a “grido di gatto”, combinato con le caratteristiche cranio-facciali tipiche. L’esame fisico completo e la valutazione neurologica sono cruciali per la diagnosi.
   2. Test genetici:
      • FISH (Fluorescence In Situ Hybridization): È il test diagnostico di scelta per identificare la delezione del cromosoma 5p. La tecnica consente di visualizzare la presenza o l’assenza di un segmento cromosomico specifico.
      • Cromosomica: Un’analisi cromosomica standard (cariotipo) può essere utilizzata per identificare la delezione del cromosoma 5p.
      • Array CGH (comparative genomic hybridization): Un altro strumento utile per identificare delezioni cromosomiche più piccole.
   3. Diagnosi prenatale: Se ci sono fattori di rischio, come un precedente figlio con la sindrome o anomalie rilevate tramite ecografia, è possibile eseguire diagnosi prenatale mediante amniocentesi o biopsia dei villi coriali.

Prognosi

La prognosi per i pazienti con la Sindrome del Cri du Chat dipende dalla gravità delle manifestazioni cliniche, in particolare dal grado di disabilità intellettiva e dalle anomalie fisiche.

1. 1. Aspettativa di vita: La maggior parte dei bambini con la sindrome ha una prognosi favorevole per l’aspettativa di vita, anche se possono essere a rischio di complicazioni mediche legate a malformazioni cardiache o difficoltà alimentari nei primi anni di vita.
   2. Ritardo nello sviluppo: Il ritardo motorio e cognitivo è comune, ma con un supporto adeguato, come la fisioterapia, la logopedia e l’educazione speciale, i bambini possono fare progressi nel camminare, nel parlare e nel socializzare. Alcuni bambini raggiungono una mobilità autonoma e una comunicazione verbale parziale.
   3. Complicazioni a lungo termine: I bambini con la sindrome possono sperimentare difficoltà di apprendimento, disabilità comportamentali e difficoltà nell’acquisire abilità sociali. La disabilità intellettiva può variare da lieve a grave, e l’indipendenza nella vita quotidiana dipende molto dalla gravità del ritardo cognitivo.