La Sindrome da Pterigi Multipli (MPPS, Multiple Pterygium Syndrome), nota anche come Sindrome di Happle, è una rara condizione genetica caratterizzata dalla presenza di pterigi multipli, che sono membrane cutanee fibrose che collegano la pelle con la superficie anteriore di una o più articolazioni, come quelle del collo, delle spalle, dei gomiti, delle ginocchia e delle caviglie.

I pterigi si manifestano come una sorta di “pelle aggiuntiva” che limita la mobilità articolare e può causare disabilità fisiche. In aggiunta a questo, la sindrome è associata a una varietà di altre anomalie congenite, che comprendono difetti muscoloscheletrici, oculari, cranio-facciali e talvolta anomalie neurologiche.

La sindrome da pterigi multipli è solitamente diagnosticata in età pediatrica, con segni evidenti alla nascita o poco dopo. La sua rarità e la varietà delle manifestazioni cliniche richiedono un approccio diagnostico e terapeutico multidisciplinare.

Epidemiologia

La Sindrome da Pterigi Multipli è una condizione molto rara, con un’incidenza stimata di circa 1 caso ogni 1.000.000 di nati vivi. È stata descritta per la prima volta negli anni ’60, ma ancora oggi sono noti relativamente pochi casi clinici. La malattia può colpire pazienti di entrambi i sessi, anche se alcune varianti del disturbo sembrano manifestarsi con maggiore frequenza in un determinato sesso a seconda della modalità ereditaria. La prevalenza della sindrome è probabilmente sottostimata a causa della difficoltà diagnostica e della variabilità delle manifestazioni.

La sindrome può manifestarsi in tutte le etnie e gruppi razziali, ma non esistono dati sufficienti a supportare una prevalenza più alta in determinate popolazioni.

Eziologia e Genetica

L’eziologia della Sindrome da Pterigi Multipli è principalmente genetica. La condizione è ereditaria in modalità autosomica dominante, il che significa che un singolo allele mutato su uno dei due cromosomi di una coppia è sufficiente per sviluppare la malattia. In alcuni casi, la mutazione può essere de novo, cioè insorgere spontaneamente in un individuo senza che i genitori ne siano portatori.

La mutazione genetica responsabile della sindrome è associata principalmente a difetti nei geni coinvolti nella regolazione dello sviluppo embrionale e nella formazione della pelle e delle articolazioni. Tra i principali geni identificati come causa della sindrome ci sono:

• • P16 (geni legati alla regolazione della crescita cellulare e della formazione della pelle).
  • TGFBR1 e TGFBR2 (gene che codifica per i recettori del fattore di crescita trasformante beta, un’importante molecola coinvolta nello sviluppo tissutale e nella regolazione della crescita delle cellule).

Le mutazioni in questi geni alterano il processo di morfogenesi e la formazione della pelle e delle articolazioni, portando allo sviluppo di pterigi e altre anomalie fisiche.

In alcuni casi, sono stati identificati anche altri geni e varianti che potrebbero predisporre alla sindrome, ma la ricerca genetica è ancora in corso e nuovi geni potrebbero essere scoperti.

Patogenesi

La patogenesi della Sindrome da Pterigi Multipli è legata principalmente a difetti nello sviluppo dell’embrione, che influenzano la formazione delle strutture muscoloscheletriche e cutanee. I pterigi, che sono membrane di pelle che limitano il movimento articolare, si sviluppano in aree dove la crescita e la differenziazione cellulare sono alterate a causa della mutazione genetica. Questi pterigi sono tipicamente osservati nei punti di flessione dell’articolazione, come il collo, le ascelle, i gomiti, le ginocchia e le caviglie.

Le alterazioni nello sviluppo della pelle e delle articolazioni causano non solo i pterigi ma anche anomalie associate, come deformità scheletriche, coloboma oculare (un difetto nella formazione della struttura dell’occhio), difetti del viso e, in alcuni casi, malformazioni del sistema nervoso centrale.

La formazione dei pterigi inizia durante lo sviluppo fetale, ma la loro espressione clinica diventa evidente dopo la nascita o durante i primi anni di vita. I pterigi si formano quando la pelle non si separa correttamente dalla superficie articolare durante lo sviluppo, rimanendo aderente alle strutture sottostanti. Questo porta alla limitazione del movimento delle articolazioni e alla comparsa di segni fisici caratteristici.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della Sindrome da Pterigi Multipli sono altamente variabili tra i pazienti, ma i segni principali includono:

1. 1. Pterigi cutanei:
      • La caratteristica distintiva della sindrome è la presenza di pterigi multipli, che sono membrane cutanee fibrose che si estendono da aree di pelle sana a superfici articolari, come il collo, le ascelle, le ginocchia, i gomiti e le caviglie.
      • Queste membrane possono limitare il movimento delle articolazioni, causando disabilità fisiche, come rigidità e deformità articolari.
   2. Anomalie muscoloscheletriche:
      • Malformazioni articolari come il sindattilismo (fusioni tra le dita delle mani o dei piedi), camptodactilia (flessione permanente delle dita) e deformità delle articolazioni, in particolare nelle mani e nei piedi.
      • La scoliosi (curvatura anomala della colonna vertebrale) e altre anomalie scheletriche possono anche essere presenti.
   3. Difetti oculari:
      • Il coloboma oculare è uno dei difetti oculari più comuni nei pazienti con sindrome da pterigi multipli. Questo difetto congenito può influenzare la retina, la coroide, il nervo ottico o altre strutture oculari, portando a una ridotta acuità visiva o, in alcuni casi, a cecità parziale.
      • Altre anomalie oculari possono includere cataratta congenita o malformazioni della palpebra.
   4. Anomalie facciali:
      • I pazienti possono presentare anomalie del viso, tra cui una fronte prominente, occhi distanziati, e un profilo facciale anomalo. La dismorfia facciale può variare in gravità da un individuo all’altro.
   5. Compromissione neurologica:
      • Alcuni pazienti possono presentare anomalie neurologiche, che includono ritardi nello sviluppo mentale o fisico, difficoltà motorie e, in alcuni casi, malformazioni cerebrali come idrocefalo.
   6. Altri difetti associati:
      • In alcuni casi, si riscontrano anomalie urogenitali, come malformazioni renali, e problemi cardiaci congeniti.
      • Disturbi gastrointestinali come l’ostruzione intestinale o malformazioni dell’apparato digestivo possono essere osservati, ma non sono una caratteristica primaria della sindrome.

Diagnosi

La diagnosi della Sindrome da Pterigi Multipli è clinica, supportata da indagini genetiche. I principali strumenti diagnostici includono:

1. 1. Esame fisico: La presenza di pterigi multipli visibili nelle aree tipiche (collo, gomiti, ginocchia, caviglie) è un segno distintivo e consente una diagnosi preliminare.
   2. Imaging:
      • Raggi X: Possono essere utili per rilevare anomalie muscoloscheletriche e articolari, come sindattilismo o deformità della colonna vertebrale.
      • Ecografia: Utilizzata per valutare malformazioni urogenitali o altre anomalie anatomiche interne.
   3. Test genetici:
      • L’analisi del DNA è fondamentale per identificare le mutazioni nei geni associati alla sindrome, come TGFBR1, TGFBR2 e P16, e confermare la diagnosi.
   4. Consulenza genetica: La consulenza genetica è raccomandata per le famiglie interessate, poiché la sindrome è ereditaria in modo autosomico dominante. Identificare la mutazione specifica può aiutare nella gestione della malattia e nella pianificazione familiare.

Prognosi

La prognosi della Sindrome da Pterigi Multipli dipende dalla gravità delle manifestazioni cliniche e dalla presenza di malformazioni associate. Alcuni pazienti possono presentare solo sintomi lievi, come pterigi limitati e lieve disabilità articolare, mentre altri possono avere coinvolgimenti più gravi con malformazioni oculari, muscoloscheletriche e neurologiche.