La sindrome da malassorbimento di metionina (nota anche come deficit da metionina adenosiltransferasi o sindrome da dismetabolismo della metionina) è una malattia metabolica rara, dovuta alla difficoltà nel metabolismo dell’aminoacido metionina.

La metionina è un aminoacido essenziale che svolge un ruolo fondamentale nel ciclo dei metili, nella sintesi delle proteine, e in numerosi processi cellulari, tra cui la metilazione del DNA, la sintesi di S-adenosilmetionina (SAM), e la produzione di altri aminoacidi e molecole bioattive.

Epidemiologia

La sindrome da malassorbimento di metionina è estremamente rara e la sua prevalenza nella popolazione generale non è ben definita. È stata descritta in letteratura scientifica come una condizione autosomica recessiva, il che implica che entrambi i genitori devono essere portatori del gene mutato per trasmettere la malattia al figlio. La maggior parte dei casi viene diagnosticata nei neonati o nei bambini piccoli, ma l’età di insorgenza può variare a seconda della gravità del disturbo e della diagnosi tempestiva.

Ezioologia e Genetica

La sindrome è causata da mutazioni nei geni che codificano per gli enzimi coinvolti nel metabolismo della metionina. Una delle cause più comuni è la mutazione nel gene MAT1A che codifica per la metionina adenosiltransferasi, un enzima fondamentale nel metabolismo della metionina e nella sintesi di S-adenosilmetionina (SAM).

Mutazioni genetiche:

• • MAT1A: Codifica per l’enzima metionina adenosiltransferasi, che catalizza la sintesi di S-adenosilmetionina (SAM) a partire dalla metionina. Una mutazione in questo gene può portare a una ridotta attività dell’enzima, con conseguente accumulo di metionina nel sangue e carenza di SAM. SAM è essenziale per numerosi processi biochimici, tra cui la metilazione di DNA, proteine e lipidi.
  • Altri geni coinvolti: In alcuni casi, le mutazioni possono riguardare altri geni coinvolti nel metabolismo dei folati o nella gestione dei metili. L’alterazione in questi geni contribuisce al difetto nell’assorbimento o nell’utilizzo della metionina.

Il meccanismo ereditario è di tipo autosomico recessivo, il che significa che entrambe le copie del gene devono essere mutanti affinché si manifesti la malattia. I portatori sani, che possiedono una sola copia mutata del gene, generalmente non presentano sintomi della malattia.

Patogenesi

La patogenesi della sindrome da malassorbimento di metionina è legata principalmente alla ridotta capacità dell’organismo di utilizzare adeguatamente la metionina per formare S-adenosilmetionina (SAM), che è essenziale per numerosi processi metabolici cruciali. La carenza di SAM compromette la metilazione, che è un processo biochimico fondamentale per la regolazione dell’espressione genica, la sintesi di DNA, RNA e proteine, e il mantenimento della funzione cellulare.

Meccanismi patogenetici principali:

1. 1. Accumulo di metionina nel sangue: La metionina non viene metabolizzata correttamente, portando ad un suo accumulo anomalo nel sangue, con conseguente tossicità in alcuni tessuti.
   2. Deficit di SAM: La carenza di SAM porta a un’alterazione dei processi di metilazione, con conseguente disfunzione cellulare e alterata sintesi di proteine. Questo è particolarmente evidente a livello del sistema nervoso centrale e nei tessuti in rapida crescita come quelli embrionali e fetali.
   3. Alterazioni nel ciclo dei metili: Poiché la metionina è coinvolta nel ciclo dei metili, la sua disfunzione porta ad una compromissione di vari processi biologici, come la sintesi di creatina, il metabolismo dei lipidi e la produzione di neurotransmettitori.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della sindrome da malassorbimento di metionina variano a seconda della gravità della malattia e dell’età in cui viene diagnosticata. I sintomi si sviluppano generalmente nei primi mesi di vita e possono includere:

• • Disturbi neurologici: Questi possono includere ritardi nello sviluppo psicomotorio, epilessia, difficoltà di movimento e atassia.
  • Problemi metabolici: Vomito, disidratazione, ritardo nella crescita e disturbi dell’appetito.
  • Anomalie comportamentali: Irritabilità e difficoltà nell’interazione sociale.
  • Anomalie epatiche: L’accumulo di metionina può influenzare il fegato, con possibili epatomegalia e alterazioni dei test di funzionalità epatica.
  • Ritardo nella crescita: In alcuni casi, si osserva un ritardo nella crescita sia fisica che intellettiva.
  • Altre manifestazioni: Potrebbero essere osservati difetti congeniti, anomalie scheletriche, e, in casi più gravi, sindrome da insufficienza respiratoria o cardiaca.

Diagnosi

La diagnosi di sindrome da malassorbimento di metionina si basa su una combinazione di approcci clinici, genetici e biochimici:

1. 1. Esame clinico: I segni clinici di malassorbimento e ritardi nello sviluppo sono generalmente il primo passo per sospettare la malattia.
   2. Analisi del profilo amminoacidico: Viene osservato un aumento significativo dei livelli di metionina nel sangue.
   3. Test genetici: La conferma diagnostica viene fatta mediante test genetici per identificare mutazioni nel gene MAT1A o in altri geni coinvolti nel metabolismo della metionina.
   4. Esami biochimici: Misurazione dei livelli di S-adenosilmetionina (SAM) e della sua attività metabolica.
   5. Immagini cliniche: Possono essere effettuati esami come la risonanza magnetica (RM) cerebrale per valutare la presenza di danni neurologici.

Prognosi

La prognosi della sindrome da malassorbimento di metionina dipende dalla gravità della malattia e dalla tempestività dell’intervento terapeutico. Con una diagnosi precoce e un trattamento adeguato, la gestione dei sintomi può essere migliorata, ma molte delle complicanze neurologiche e metaboliche possono essere irreversibili.

• • Esito favorevole: Se trattata precocemente, con un corretto approccio terapeutico che includa una dieta controllata e la somministrazione di integratori di metionina, la prognosi può migliorare significativamente. Tuttavia, è essenziale un monitoraggio a lungo termine.
  • Esito sfavorevole: Nei casi non trattati o con diagnosi tardiva, i danni neurologici e le alterazioni metaboliche possono portare a disabilità permanente o a ridotta aspettativa di vita.