La Sindrome da Iper-IgD (HIDS) è una malattia rara appartenente al gruppo delle malattie auto-infiammatorie.

Essa si caratterizza per un’anomala produzione di immunoglobulina D (IgD), un tipo di anticorpo presente in piccole quantità nel sangue, che raggiunge livelli significativamente elevati nei pazienti affetti. La sindrome è nota anche per i suoi episodi ricorrenti di febbre, che sono il principale sintomo clinico, associati a una risposta infiammatoria generalizzata.

L’iperproduzione di IgD non è accompagnata da infezioni, ma riflette una disfunzione del sistema immunitario che porta a una risposta infiammatoria esagerata. La sindrome è causata da una mutazione genetica che interferisce con la regolazione dell’infiammazione.

Epidemiologia

La Sindrome da Iper-IgD è estremamente rara, con una prevalenza stimata di circa 1:1.000.000 di persone, anche se la frequenza può variare in base alla popolazione studiata. La malattia è stata descritta per la prima volta negli anni ’80 e da allora sono stati identificati meno di 200 casi documentati in tutto il mondo.

Distribuzione geografica: La sindrome è stata identificata prevalentemente in popolazioni europee, in particolare nelle regioni dell’Europa centrale. Sono stati riportati anche casi in altre aree geografiche, ma la prevalenza globale rimane molto bassa.

Fascia di età e sesso: La sindrome si manifesta di solito nei primi anni di vita, ma può essere diagnosticata anche in età adulta. Non ci sono evidenze di differenze significative tra i sessi.

Eziologia e Genetica

Eziologia: La causa della Sindrome da Iper-IgD è legata a mutazioni genetiche nel gene MVK (Mevalonate Kinase). Questo gene è coinvolto nel metabolismo degli steroidi e nella via biosintetica delle isoprenoidi, che sono fondamentali per la sintesi di molecole essenziali come il colesterolo e altre biomolecole lipofile. La mutazione nel gene MVK porta a una disfunzione del processo metabolico, con conseguente attivazione eccessiva del sistema immunitario e infiammazione cronica.

Genetica: Le mutazioni del gene MVK sono ereditate in modo autosomico recessivo, il che significa che per sviluppare la malattia è necessario che un individuo riceva due copie del gene mutato (una da ciascun genitore). Nei pazienti con HIDS, la mutazione porta a una forma di deficit di mevalonato chinasi, un enzima essenziale per il metabolismo delle proteine che regolano l’infiammazione.

Le mutazioni più comuni osservate in HIDS sono quelle che causano una riduzione dell’attività dell’enzima mevalonato chinasi, aumentando i livelli di citochine infiammatorie e IgD nel sangue.

Patogenesi

La patogenesi della Sindrome da Iper-IgD è principalmente legata all’alterata regolazione della risposta infiammatoria. La mutazione del gene MVK porta a un accumulo di intermedi del metabolismo delle isoprenoidi, che stimola le vie infiammatorie tramite la produzione di citochine pro-infiammatorie, in particolare l’IL-1 (interleuchina 1).

Il meccanismo fisiopatologico principale alla base della sindrome è un attivazione anomala del sistema immunitario, che porta a episodi di febbre e infiammazione sistemica. Le cellule immunitarie, come i macrofagi e i linfociti, vengono continuamente stimolate e sovraattivate, senza un’infezione effettiva, risultando in un’infiammazione cronica e episodica.

L’elevazione di IgD non è solo un marker di attivazione immunitaria, ma sembra essere direttamente coinvolta nel meccanismo patologico della malattia, anche se i dettagli del ruolo biologico dell’IgD non sono ancora completamente compresi.

Manifestazioni Cliniche

La Sindrome da Iper-IgD si presenta con una serie di manifestazioni cliniche che possono variare in intensità e frequenza tra i pazienti. Le principali caratteristiche cliniche includono:

• Febbre ricorrente: Questo è il sintomo principale e consiste in episodi febbrili che si verificano frequentemente, in genere ogni 4-8 settimane, senza una causa infettiva apparente.
• Dolori addominali: Crampi addominali e dolore spesso accompagnano gli episodi di febbre.
• Artrite e mialgia: Dolori articolari e muscolari, specialmente nelle grandi articolazioni (ginocchia, caviglie), sono frequenti durante le crisi.
• Eruzioni cutanee: In alcuni casi, possono comparire lesioni cutanee eritematose o esantemi.
• Linfadenopatia: Gonfiore dei linfonodi è una manifestazione comune durante le crisi.
• Mal di testa: Alcuni pazienti riferiscono cefalea durante le manifestazioni acuttiche.
• Aumento dei livelli di IgD: Livelli di IgD superiori alla norma (superiori a 100 U/mL) sono caratteristici e utili nella diagnosi.

La sindrome può anche essere associata a manifestazioni gastrointestinali come diarrea o vomito durante le crisi infiammatorie.

Diagnosi

La diagnosi della Sindrome da Iper-IgD si basa principalmente su:

• Elevati livelli di IgD: La misurazione dei livelli sierici di IgD è uno degli indicatori più significativi di HIDS. Tuttavia, un aumento isolato di IgD non è specifico, quindi è necessario un quadro clinico e una valutazione genetica.
• Test genetici: La conferma della diagnosi avviene tramite il rilevamento di mutazioni nel gene MVK. Le tecniche di sequenziamento del DNA sono utilizzate per identificare le varianti patogenetiche.
• Criteri clinici: La diagnosi può essere supportata dalla presenza di febbre ricorrente, dolori articolari, linfadenopatia e altre manifestazioni cliniche tipiche, in combinazione con la storia familiare di malattia autosomica recessiva.

La sindrome può essere distinta da altre malattie infiammatorie, come le malattie autoinfiammatorie genetiche, attraverso un’accurata valutazione clinica e test genetici.

Prognosi

La prognosi della Sindrome da Iper-IgD dipende dalla gravità e dalla frequenza delle crisi infiammatorie. In generale:

• Prognosi a lungo termine: La sindrome ha un decorso benigno, ma le crisi ricorrenti di febbre e infiammazione possono compromettere la qualità della vita. Con il trattamento appropriato, che include farmaci anti-infiammatori e, in alcuni casi, immunosoppressori, la prognosi può essere favorevole.
• Complicazioni: Se non trattata, la sindrome può portare a danni articolari, crescita stentata nei bambini e, raramente, a complicazioni neurologiche. Tuttavia, grazie alla terapia precoce, i pazienti possono gestire bene i sintomi e vivere una vita normale.