La Sindrome Cardio-Facio-Cutaneo (CFC) è una malattia genetica rara caratterizzata da una triade di anomalie:

• • Cardiopatie congenite: principalmente stenosi della valvola polmonare, difetti del setto interatriale e cardiomiopatia ipertrofica.
  • Anomalie facciali: facies caratteristica con fronte alta e ampia, ipertelorismo, palpebre cadenti, naso corto con punta all’insù, filtro lungo e bocca piccola.
  • Anomalie cutanee: capelli radi e ricci, assenza delle sopracciglia e ulerythema ophryogenes (arrossamento e ispessimento della pelle nella zona delle sopracciglia).

Epidemiologia

La prevalenza esatta della CFC non è nota, ma si stima che sia compresa tra 1/200.000 e 1/400.000 nati vivi. La malattia colpisce entrambi i sessi in egual misura.

Eziologia e Genetica

La CFC è causata da mutazioni in geni che codificano per proteine coinvolte nella via di segnalazione RAS/MAPK, fondamentale per la crescita e lo sviluppo cellulare. I geni più frequentemente mutati sono:

• • BRAF: nel 60-80% dei casi.
  • MEK1: nel 10-15% dei casi.
  • MEK2: nel 5% dei casi.
  • KRAS: in meno del 2% dei casi.

La CFC si trasmette con modalità autosomica dominante. Ciò significa che è sufficiente ereditare una copia mutata del gene da uno dei genitori per sviluppare la malattia. Nella maggior parte dei casi, la mutazione si verifica de novo, ovvero non è presente nei genitori ma insorge spontaneamente nelle cellule germinali di uno di essi.

Patogenesi

Le mutazioni nei geni BRAF, MEK1, MEK2 e KRAS causano un’attivazione costitutiva della via RAS/MAPK. Questo porta a una proliferazione cellulare incontrollata e a un’alterazione dei processi di differenziamento cellulare, con conseguenti anomalie nello sviluppo di diversi organi e tessuti, in particolare cuore, viso e pelle.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della CFC sono molto variabili da individuo a individuo, anche all’interno della stessa famiglia.

• • Cuore: le cardiopatie congenite sono presenti in circa l’80% dei pazienti. La stenosi della valvola polmonare è la più frequente, seguita da difetti del setto interatriale e cardiomiopatia ipertrofica.
  • Faccia: la facies caratteristica è presente nella maggior parte dei pazienti.
  • Pelle: le anomalie cutanee sono presenti in quasi tutti i pazienti. I capelli sono spesso radi, ricci e fragili. L’ulerythema ophryogenes è un segno patognomonico della CFC.
  • Sistema nervoso: il ritardo mentale è presente nella maggior parte dei pazienti. Il grado di ritardo è variabile, ma spesso è significativo. Possono essere presenti anche epilessia, disturbi dello spettro autistico e disturbi del comportamento.
  • Crescita: la bassa statura è comune.
  • Alimentazione: i problemi di alimentazione sono frequenti, soprattutto nei primi anni di vita.

Diagnosi

La diagnosi di CFC si basa sulla presenza delle caratteristiche cliniche tipiche e viene confermata dall’analisi genetica, che identifica la mutazione responsabile della malattia. La diagnosi differenziale si pone con altre sindromi genetiche che presentano caratteristiche simili, come la sindrome di Noonan e la sindrome di Costello.

Prognosi

La prognosi della CFC è variabile e dipende dalla gravità delle manifestazioni cliniche, in particolare dalla presenza e dalla gravità delle cardiopatie congenite e del ritardo mentale. L’aspettativa di vita può essere normale in assenza di gravi complicanze cardiache.