La Sindrome CACH (Childhood Ataxia with Central Nervous System Hypomyelination), o Atassia Infantile con Ipomielinizzazione del Sistema Nervoso Centrale, è una rara leucodistrofia caratterizzata da un progressivo deterioramento neurologico.

Questa malattia genetica colpisce la sostanza bianca del cervello, responsabile della trasmissione degli impulsi nervosi, causando una vasta gamma di sintomi neurologici.

Epidemiologia

La Sindrome CACH è una malattia rara con una prevalenza stimata di circa 1 caso ogni 80.000 nati. Non sembra esserci una predisposizione geografica o etnica specifica.

Eziologia e Genetica

La CACH è causata da mutazioni nel gene EIF2B5, che codifica per una subunità del fattore di iniziazione eucariotico 2B (eIF2B). Questo fattore svolge un ruolo cruciale nella regolazione della sintesi proteica nelle cellule, in particolare negli oligodendrociti, le cellule responsabili della produzione della mielina. La mielina è una sostanza grassa che riveste le fibre nervose, consentendo una rapida trasmissione degli impulsi nervosi.

Le mutazioni in EIF2B5 compromettono la funzione di eIF2B, interferendo con la sintesi proteica e la produzione di mielina. Questo porta all’ipomielinizzazione, ovvero una riduzione della quantità di mielina nel sistema nervoso centrale, e alla conseguente disfunzione neurologica. La CACH è ereditata con modalità autosomica recessiva, il che significa che un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia.

Patogenesi

L’ipomielinizzazione causata dalle mutazioni in EIF2B5 porta a una trasmissione degli impulsi nervosi rallentata e inefficiente. Questo si traduce in una varietà di sintomi neurologici, tra cui atassia (mancanza di coordinazione dei movimenti), spasticità (rigidità muscolare), deterioramento cognitivo e difficoltà di linguaggio. La gravità dei sintomi e la progressione della malattia possono variare notevolmente da individuo a individuo, anche all’interno della stessa famiglia.

Manifestazioni Cliniche

I sintomi della CACH si manifestano tipicamente nell’infanzia, spesso tra i 2 e i 5 anni di età. I primi segni possono includere:

• • Atassia: difficoltà di coordinazione dei movimenti, instabilità nella deambulazione, tremore.
  • Spasticità: rigidità muscolare, iperreflessia, clono.
  • Ritardo nello sviluppo motorio: difficoltà nell’acquisizione delle tappe motorie come camminare, correre e saltare.
  • Difficoltà di linguaggio: ritardo nello sviluppo del linguaggio, disartria (difficoltà nell’articolazione delle parole).
  • Deterioramento cognitivo: difficoltà di apprendimento, problemi di memoria e attenzione.

Con il progredire della malattia, i sintomi possono peggiorare e possono comparire nuove manifestazioni, come:

• • Disturbi della deglutizione: difficoltà a deglutire cibi solidi e liquidi.
  • Problemi visivi: nistagmo (movimenti oculari involontari), atrofia ottica.
  • Epilessia: convulsioni.
  • Microcefalia: circonferenza cranica inferiore alla media.
  • Ipotonia: riduzione del tono muscolare.

Diagnosi

La diagnosi di CACH si basa su una combinazione di:

• • Valutazione clinica: esame neurologico per valutare i sintomi e i segni neurologici.
  • Imaging cerebrale: la risonanza magnetica (RM) del cervello può mostrare ipomielinizzazione diffusa della sostanza bianca, in particolare nelle regioni cerebellari e periventricolari.
  • Test genetici: l’analisi del DNA per identificare mutazioni nel gene EIF2B5 conferma la diagnosi.

Prognosi

La prognosi della CACH è variabile e dipende dalla gravità dei sintomi e dall’età di esordio. Le forme più precoci e severe possono portare a una grave disabilità e a una ridotta aspettativa di vita. Nelle forme più lievi, i pazienti possono avere una progressione più lenta della malattia e una migliore qualità di vita.