La Sindrome Acrocallosa (ACS) è una rara malattia genetica caratterizzata da un insieme di anomalie congenite che coinvolgono principalmente il cervello, il cranio e gli arti.

Epidemiologia

La prevalenza esatta dell’ACS non è nota, ma si stima essere molto rara. Dalla sua prima descrizione nel 1979, sono stati riportati meno di 50 casi in letteratura medica. Maschi e femmine sono colpiti in egual misura.

Eziologia e Genetica

L’ACS è causata da mutazioni in due geni:

• KIF7 (15q26.1): gene che codifica per una proteina chiamata chinesina 7, coinvolta nel trasporto intracellulare e nello sviluppo del sistema nervoso.
• GLI3 (7p14.1): gene che codifica per un fattore di trascrizione coinvolto nella via di segnalazione Sonic Hedgehog, fondamentale per lo sviluppo embrionale.

Entrambe le proteine codificate da questi geni sono cruciali per il corretto sviluppo delle strutture mediane del corpo durante l’embriogenesi. Le mutazioni in KIF7 o GLI3 alterano la funzione di queste proteine, causando le anomalie caratteristiche dell’ACS. La sindrome si trasmette con modalità autosomica recessiva, il che significa che entrambi i genitori devono essere portatori di una copia mutata del gene per trasmettere la malattia al figlio.

Patogenesi

Le mutazioni in KIF7 e GLI3 interferiscono con la via di segnalazione Sonic Hedgehog, un pathway cruciale per lo sviluppo embrionale, in particolare per la formazione del sistema nervoso centrale, del cranio e degli arti. L’alterazione di questa via di segnalazione porta alle anomalie caratteristiche dell’ACS, tra cui l’agenesia del corpo calloso, le malformazioni craniofacciali e la polidattilia.

Manifestazioni Cliniche

L’ACS presenta una vasta gamma di manifestazioni cliniche, che possono variare da lievi a gravi. Le caratteristiche principali includono:

• • Anomalie del sistema nervoso centrale:
    • Agenesia o ipoplasia del corpo calloso (la struttura che connette i due emisferi cerebrali).
    • Cisti aracnoidee.
    • Ipoplasia del midollo allungato, del lobo temporale o del ponte di Varolio.
    • Micropoligiria (un’anomalia della corteccia cerebrale).
    • Ipoplasia o agenesia del verme cerebellare.
  • Anomalie craniofacciali:
    • Macrocefalia con fronte e occipite prominenti.
    • Ipertelorismo (aumento della distanza tra gli occhi).
    • Fontanella anteriore ampia.
    • Mandibola corta.
    • Narici anteverse e radice del naso piatta.
  • Anomalie degli arti:
    • Polidattilia pre- o postassiale (presenza di dita soprannumerarie).
    • Polisindattilia (fusione di dita).
  • Ritardo dello sviluppo:
    • Deficit cognitivo, che può essere grave nell’80% dei casi.
    • Ritardo psicomotorio significativo.
  • Altre anomalie:
    • Filtro/labbro superiore corto.
    • Palato ogivale.
    • Labio/palatoschisi.
    • Cardiopatie.
    • Ipospadia.
    • Ernie inguinali e ombelicali.

Diagnosi

La diagnosi di ACS si basa su:

• • Esame obiettivo: valutazione delle caratteristiche cliniche del paziente.
  • Neuroimaging: risonanza magnetica (RM) cerebrale per visualizzare le anomalie del cervello, in particolare l’agenesia o ipoplasia del corpo calloso.
  • Test genetici: analisi molecolare dei geni KIF7 e GLI3 per identificare le mutazioni causative.

Criteri diagnostici:

A causa dell’elevata variabilità dei fenotipi, è stato stabilito un criterio diagnostico minimo, che comprende almeno 3 dei 4 criteri seguenti:

1. 1. Assenza totale o parziale del corpo calloso.
   2. Anomalie craniofacciali lievi.
   3. Ritardo psicomotorio moderato-grave con ipotonia.
   4. Polidattilia.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone con altre sindromi che presentano caratteristiche simili, tra cui:

• • Sindrome di Greig cefalopolisindattilia
  • Sindrome di Carpenter
  • Sindrome di Meckel-Gruber
  • Trisomia 13

Prognosi

La prognosi dell’ACS è variabile e dipende dalla gravità delle anomalie presenti. Il deficit cognitivo e il ritardo psicomotorio sono quasi sempre presenti e possono influenzare significativamente la qualità della vita. La presenza di altre malformazioni, come le cardiopatie, può ulteriormente complicare il quadro clinico.

Gestione e Trattamento