La mucolipidosi di tipo II (ML II), nota anche come malattia da inclusione cellulare di tipo II (I-cell disease), è una malattia da accumulo lisosomiale rara e grave.

È caratterizzata da un difetto nel targeting degli enzimi lisosomiali, che porta all’accumulo di sostanze non degradate all’interno dei lisosomi, causando danni cellulari e disfunzioni multiorgano.

Epidemiologia

La ML II è una malattia estremamente rara con una prevalenza stimata di circa 1 su 1.000.000 di nati vivi. Non ci sono differenze significative nella prevalenza tra i sessi o tra i diversi gruppi etnici, anche se è stata segnalata una maggiore incidenza nella regione del Saguenay-Lac-Saint-Jean in Quebec, Canada, a causa di un effetto del fondatore.

Eziologia e Genetica

La ML II è causata da mutazioni nel gene GNPTAB, situato sul cromosoma 12. Questo gene codifica per le subunità alfa e beta dell’enzima N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasi, che svolge un ruolo cruciale nel processo di glicosilazione degli enzimi lisosomiali. Le mutazioni in GNPTAB causano un deficit di questo enzima, con conseguente mancata aggiunta del mannosio-6-fosfato (M6P) agli enzimi lisosomiali. Il M6P funge da segnale di riconoscimento per il trasporto degli enzimi ai lisosomi. In assenza di M6P, gli enzimi lisosomiali vengono secreti all’esterno della cellula invece di essere indirizzati ai lisosomi.

La ML II è ereditata con modalità autosomica recessiva, il che significa che un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia.

Patogenesi

L’assenza di enzimi lisosomiali funzionali nei lisosomi porta all’accumulo di macromolecole non degradate, come glicosaminoglicani, lipidi e oligosaccaridi, all’interno di questi organelli. Questo accumulo provoca un ingrossamento dei lisosomi e un danno cellulare progressivo in diversi tessuti e organi, tra cui:

• • Scheletro: anomalie scheletriche, come displasia, cifosi, scoliosi e deformità delle ossa lunghe.
  • Sistema nervoso centrale: ritardo dello sviluppo psicomotorio, ipotonia, convulsioni.
  • Cuore: cardiomiopatia, difetti valvolari.
  • Fegato e milza: epatosplenomegalia.
  • Vie respiratorie: restringimento delle vie aeree, infezioni respiratorie ricorrenti.
  • Occhi: opacità corneale, glaucoma.

Manifestazioni Cliniche

I neonati con ML II presentano spesso alla nascita caratteristiche dismorfiche, come:

• • Facies grossolana con fronte prominente, radice del naso appiattita, labbra spesse e ipertrofia gengivale.
  • Ipotonia e rigidità articolare.
  • Deformità scheletriche, come dita a artiglio, deviazione ulnare delle mani e piedi torti.

Durante l’infanzia, si manifestano altri sintomi, tra cui:

• • Ritardo della crescita.
  • Ritardo dello sviluppo psicomotorio.
  • Infezioni respiratorie ricorrenti.
  • Epatosplenomegalia.
  • Cardiomiopatia.

Diagnosi

La diagnosi di ML II si basa su:

• • Esame obiettivo: valutazione delle caratteristiche cliniche e dismorfiche.
  • Esami di laboratorio:
    • Dosaggio degli enzimi lisosomiali nel siero e nelle urine.
    • Analisi delle cellule in coltura per evidenziare l’inclusione di materiale non degradato nei lisosomi.
  • Test genetici: identificazione delle mutazioni nel gene GNPTAB.
  • Radiografie: per valutare le anomalie scheletriche.
  • Ecocardiografia: per valutare la funzione cardiaca.

Prognosi

La prognosi della ML II è purtroppo infausta. La maggior parte dei bambini affetti muore entro i primi 10 anni di vita a causa di complicanze cardiache o respiratorie.