L’iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria (Sindrome HHH) è una malattia genetica rara del ciclo dell’urea, il processo metabolico che converte l’ammoniaca, un prodotto di scarto tossico, in urea, una sostanza non tossica eliminata con l’urina.

Nella Sindrome HHH, un difetto nel trasporto dell’ornitina, un amminoacido essenziale nel ciclo dell’urea, causa l’accumulo di ammoniaca nel sangue (iperammoniemia) e di ornitina nel sangue e negli occhi (iperornitinemia). L’omocitrullinuria, la presenza di omocitrullina nelle urine, è un altro segno distintivo della malattia.

Epidemiologia

La Sindrome HHH è estremamente rara, con poco più di 100 casi riportati in letteratura medica. La prevalenza è stimata in circa 1 su 1.550 nati vivi nella popolazione del Saskatchewan settentrionale in Canada, dove esiste un effetto del fondatore. Al di fuori di questa popolazione, la prevalenza è sconosciuta.

Eziologia e Genetica

La Sindrome HHH è causata da mutazioni nel gene SLC25A15, situato sul cromosoma 13q14. Questo gene codifica per il trasportatore mitocondriale dell’ornitina (ORNT1), una proteina che trasporta l’ornitina dal citoplasma ai mitocondri, dove avviene il ciclo dell’urea. Le mutazioni in SLC25A15 compromettono la funzione di ORNT1, causando un accumulo di ornitina nel citoplasma e una carenza nei mitocondri, interrompendo il ciclo dell’urea.

La Sindrome HHH è ereditata con modalità autosomica recessiva, il che significa che un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia. I genitori di un individuo affetto sono generalmente portatori sani, cioè hanno una copia del gene mutato e una copia normale.

Manifestazioni Cliniche

L’età di esordio e la gravità dei sintomi della Sindrome HHH sono variabili. La malattia può manifestarsi nel periodo neonatale, nell’infanzia o nell’età adulta.

• Esordio neonatale: I neonati affetti possono presentare letargia, difficoltà nell’alimentazione, vomito, tachipnea (respirazione accelerata) e crisi epilettiche.
• Esordio nell’infanzia o nell’età adulta: I sintomi possono includere episodi di confusione, perdita di memoria, coma iperammoniemico, disabilità intellettiva, ritardo dello sviluppo, paraplegia spastica, atassia cerebellare, difficoltà di apprendimento, crisi epilettiche, disfunzione epatica e coagulopatia (problemi di coagulazione del sangue).   
• Altri sintomi: Avversione ai cibi ricchi di proteine, cataratta, atrofia ottica.

Diagnosi

La diagnosi della Sindrome HHH si basa su:

• Quadro clinico: Presenza di sintomi suggestivi di iperammoniemia e/o disfunzione neurologica.
• Esami di laboratorio:
  • Elevati livelli di ammoniaca nel sangue (iperammoniemia).
  • Elevati livelli di ornitina nel sangue e nelle urine (iperornitinemia).
  • Presenza di omocitrullina nelle urine (omocitrullinuria).
  • Analisi degli acidi organici urinari.
• Test genetici: Identificazione di mutazioni nel gene SLC25A15.

Prognosi

La prognosi della Sindrome HHH dipende dalla gravità della malattia e dalla tempestività della diagnosi e del trattamento. Se non trattata, l’iperammoniemia può causare danni cerebrali irreversibili e persino la morte. Con un trattamento appropriato, che include la restrizione proteica nella dieta, la somministrazione di farmaci per ridurre i livelli di ammoniaca e, in alcuni casi, il trapianto di fegato, è possibile migliorare la qualità della vita e prevenire complicanze gravi.