Gli iperinsulinismi congeniti (HI) rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie genetiche rare caratterizzate da una secrezione eccessiva e non regolata di insulina da parte delle cellule beta del pancreas.

Questa anomalia porta a episodi ricorrenti di ipoglicemia, potenzialmente gravi e persino pericolosi per la vita, soprattutto nei neonati e nei bambini.

Epidemiologia

L’incidenza degli HI è stimata in circa 1 caso ogni 50.000 nati vivi, ma può variare significativamente in base all’etnia e alla presenza di consanguineità. La prevalenza è maggiore in popolazioni con un alto tasso di matrimoni tra consanguinei, come in alcune comunità arabe, dove può raggiungere 1 caso ogni 2.500 nati vivi.

Eziologia e Genetica

Gli HI sono causati da mutazioni in geni che codificano per proteine coinvolte nella regolazione della secrezione di insulina. Ad oggi, sono stati identificati almeno 15 geni associati agli HI, tra cui:

• ABCC8 e KCNJ11: codificano per le subunità del canale del potassio ATP-dipendente, cruciale per il controllo della secrezione di insulina. Mutazioni in questi geni sono la causa più comune di HI.
• GCK: codifica per la glucochinasi, un enzima che regola la sensibilità delle cellule beta al glucosio. Mutazioni in questo gene causano una forma di HI più lieve.
• HNF4A e HNF1A: codificano per fattori di trascrizione coinvolti nello sviluppo e nella funzione delle cellule beta.
• GLUD1: codifica per l’enzima glutammato deidrogenasi, che influenza il metabolismo del glutammato nelle cellule beta.

La maggior parte degli HI sono ereditati con modalità autosomica recessiva, il che significa che un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia. Tuttavia, esistono anche forme autosomiche dominanti e casi sporadici causati da mutazioni de novo.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche degli HI variano a seconda della gravità della malattia e dell’età di esordio. L’ipoglicemia è il sintomo principale e può manifestarsi con:

• Neonati: tremori, letargia, difficoltà nell’alimentazione, convulsioni, apnea, cianosi, coma.
• Bambini: irritabilità, pallore, sudorazione, confusione, difficoltà di concentrazione, disturbi del comportamento, convulsioni.

Nei casi più gravi, l’ipoglicemia persistente può causare danni neurologici permanenti, come ritardo mentale, paralisi cerebrale e deficit visivi.

Diagnosi

La diagnosi di HI si basa su:

• Anamnesi e esame obiettivo: valutazione dei sintomi e della storia familiare.
• Dosaggio della glicemia: misurazione dei livelli di glucosio nel sangue, che risultano bassi durante gli episodi di ipoglicemia.
• Dosaggio dell’insulina e di altri ormoni: misurazione dei livelli di insulina, che risultano inappropriatamente elevati rispetto alla glicemia.
• Test di stimolo: valutazione della risposta del pancreas a stimoli come il glucagone e la leucina.
• Test genetici: identificazione delle mutazioni nei geni associati agli HI.
• Imaging: ecografia, TC o risonanza magnetica del pancreas per valutare la presenza di eventuali anomalie strutturali.

Prognosi

La prognosi degli HI dipende dalla tempestività della diagnosi e dall’efficacia del trattamento. La diagnosi precoce e il controllo dell’ipoglicemia sono fondamentali per prevenire danni neurologici permanenti.