I difetti della fosforilazione ossidativa mitocondriale da alterazioni del DNA nucleare sono un gruppo eterogeneo di malattie genetiche rare causate da mutazioni in geni nucleari che codificano per proteine coinvolte nella OXPHOS.

Queste mutazioni compromettono la funzione dei complessi enzimatici, riducendo la produzione di ATP e causando un’ampia gamma di manifestazioni cliniche.

• –  La fosforilazione ossidativa (OXPHOS) è un processo biochimico cruciale che avviene nei mitocondri, gli organelli responsabili della produzione di energia cellulare sotto forma di ATP. Questo processo coinvolge una serie di complessi enzimatici (complessi I-V) situati nella membrana mitocondriale interna.

Epidemiologia

La prevalenza esatta di queste malattie è sconosciuta, ma si stima che colpiscano circa 1 persona su 5.000. Data l’eterogeneità genetica e clinica, la diagnosi può essere complessa, portando a una sottostima della prevalenza reale.

Eziologia e Genetica

Le mutazioni che causano i difetti della OXPHOS possono interessare geni che codificano per:

• Subunità strutturali dei complessi enzimatici: Mutazioni in questi geni alterano direttamente la struttura e la funzione dei complessi OXPHOS.
• Fattori di assemblaggio: Questi fattori sono essenziali per il corretto assemblaggio dei complessi enzimatici. Mutazioni in questi geni compromettono la formazione e la stabilità dei complessi.
• Proteine coinvolte nella biogenesi mitocondriale: Queste proteine regolano la replicazione, la trascrizione e la traduzione del DNA mitocondriale (mtDNA), processi essenziali per la funzione mitocondriale.
• Proteine del metabolismo del Coenzima Q10: Il Coenzima Q10 è un componente essenziale della catena di trasporto degli elettroni. Mutazioni in geni coinvolti nel suo metabolismo possono compromettere la OXPHOS.

La maggior parte di queste malattie segue un pattern di ereditarietà autosomica recessiva, il che significa che un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia. Tuttavia, esistono anche forme a ereditarietà autosomica dominante e legate al cromosoma X.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche sono estremamente variabili e dipendono da diversi fattori, tra cui:

• Il gene specifico coinvolto: Mutazioni in geni diversi possono causare quadri clinici differenti.
• Il tipo di mutazione: Diverse mutazioni nello stesso gene possono avere un impatto diverso sulla funzione proteica.
• L’eteroplasmia: La presenza di una miscela di mtDNA normale e mutato all’interno delle cellule può influenzare la gravità della malattia.
• Fattori ambientali: L’esposizione a tossine o infezioni può aggravare i sintomi.

I tessuti con un elevato fabbisogno energetico, come cervello, muscoli, cuore e fegato, sono particolarmente vulnerabili ai difetti della OXPHOS.

Alcuni dei sintomi più comuni includono:

• Sintomi neurologici: Ritardo dello sviluppo, regressione psicomotoria, epilessia, atassia, demenza, neuropatia, ictus.
• Sintomi muscolari: Debolezza muscolare, miopatia, intolleranza all’esercizio fisico.
• Sintomi cardiaci: Cardiomiopatia, aritmie.
• Sintomi epatici: Insufficienza epatica, epatomegalia.
• Sintomi renali: Insufficienza renale, acidosi tubulare renale.
• Sintomi oculari: Oftalmoplegia, atrofia ottica, retinite pigmentosa.
• Sintomi endocrini: Diabete mellito, ipoparatiroidismo.
• Sintomi gastrointestinali: Disfagia, vomito, diarrea, malassorbimento.

Diagnosi

La diagnosi di un difetto della OXPHOS è complessa e richiede un approccio multidisciplinare che include:

• Valutazione clinica: Anamnesi accurata e esame obiettivo per identificare i sintomi e i segni clinici.
• Esami di laboratorio: Dosaggio del lattato nel sangue e nel liquido cerebrospinale, analisi delle urine per la ricerca di acidi organici, test di funzionalità epatica e renale.
• Studi di imaging: Risonanza magnetica (RM) cerebrale e spettroscopia RM per valutare l’anatomia e il metabolismo cerebrale.
• Studi elettrofisiologici: Elettromiografia (EMG) e studi della conduzione nervosa per valutare la funzione muscolare e nervosa.
• Biopsia muscolare: Analisi istologica e biochimica del tessuto muscolare per valutare la morfologia mitocondriale e l’attività dei complessi OXPHOS.
• Analisi genetica: Sequenziamento di geni nucleari candidati o analisi di pannelli genetici per identificare mutazioni patogenetiche.

Prognosi

La prognosi è variabile e dipende dalla gravità della malattia e dagli organi coinvolti. Alcune forme sono associate a una prognosi sfavorevole con decesso in età infantile, mentre altre consentono una sopravvivenza più lunga con un impatto significativo sulla qualità della vita.