I difetti congeniti isolati di un complesso della fosforilazione ossidativa mitocondriale sono un gruppo di malattie genetiche rare che compromettono la capacità dei mitocondri di produrre energia.

I mitocondri sono organelli presenti in ogni cellula del corpo, responsabili della produzione di ATP (adenosina trifosfato), la principale fonte di energia cellulare. Questo processo, noto come fosforilazione ossidativa, avviene attraverso una serie di complessi proteici (complessi I-V) situati nella membrana mitocondriale interna. Un difetto in uno di questi complessi può causare una riduzione della produzione di ATP, con conseguenti disfunzioni cellulari e manifestazioni cliniche variabili.

Epidemiologia

La prevalenza esatta di queste malattie è sconosciuta a causa della loro rarità e della difficoltà di diagnosi. Si stima che l’incidenza complessiva dei difetti della fosforilazione ossidativa sia di circa 1 su 5.000 nati vivi. Tuttavia, i difetti congeniti isolati di un singolo complesso sono ancora più rari.

Eziologia e genetica

Queste malattie sono causate da mutazioni nel DNA nucleare (nDNA) o nel DNA mitocondriale (mtDNA) che codificano per proteine ​​coinvolte nella fosforilazione ossidativa. La maggior parte dei difetti sono ereditati con modalità autosomica recessiva, il che significa che entrambi i genitori devono essere portatori di una copia del gene mutato per trasmettere la malattia al figlio. Alcuni difetti sono invece ereditati per via materna, poiché il mtDNA viene trasmesso solo dalla madre.

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni cliniche sono estremamente variabili e dipendono dal complesso coinvolto, dal tipo di mutazione e dai tessuti colpiti. I sintomi possono manifestarsi in qualsiasi momento della vita, dall’infanzia all’età adulta. Alcuni dei sintomi più comuni includono:

• Sintomi neurologici: ritardo dello sviluppo, ipotonia, convulsioni, atassia, demenza, neuropatia
• Sintomi muscolari: debolezza muscolare, miopatia, intolleranza all’esercizio fisico
• Sintomi cardiaci: cardiomiopatia, aritmie
• Sintomi epatici: epatomegalia, insufficienza epatica
• Sintomi renali: tubulopatia renale
• Sintomi oculari: retinopatia, atrofia ottica
• Sintomi metabolici: acidosi lattica, ipoglicemia

Diagnosi

La diagnosi di un difetto congenito isolato di un complesso della fosforilazione ossidativa mitocondriale è complessa e richiede un approccio multidisciplinare. Alcuni degli esami utili per la diagnosi includono:

• Esame clinico: valutazione dei sintomi e della storia familiare
• Esami di laboratorio: dosaggio dell’acido lattico nel sangue e nel liquido cerebrospinale, analisi delle urine, test di funzionalità epatica e renale
• Studi di imaging: risonanza magnetica (RM) cerebrale, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma
• Biopsia muscolare: analisi istologica e biochimica del tessuto muscolare per valutare l’attività dei complessi della fosforilazione ossidativa
• Analisi genetica: ricerca di mutazioni nel nDNA e nel mtDNA

Prognosi

La prognosi varia a seconda del complesso coinvolto, della gravità dei sintomi e della presenza di complicanze. Alcune forme sono associate a una prognosi sfavorevole, con morte precoce, mentre altre consentono una sopravvivenza più lunga con un’adeguata gestione medica.