I difetti congeniti della sintesi del colesterolo (CDCS) sono un gruppo di malattie genetiche rare causate da mutazioni in geni che codificano per enzimi coinvolti nella via biosintetica del colesterolo.

Queste mutazioni portano a un deficit nella produzione di colesterolo e dei suoi precursori, con conseguente accumulo di intermedi metabolici tossici e carenza di prodotti essenziali per lo sviluppo e la funzione di vari organi e tessuti.

Epidemiologia

La prevalenza esatta dei CDCS è sconosciuta a causa della loro rarità e della variabilità delle manifestazioni cliniche. Si stima che l’incidenza complessiva sia di circa 1 caso ogni 50.000 nati vivi. Tuttavia, alcuni difetti specifici, come la sindrome di Smith-Lemli-Opitz (SLOS), sono più comuni, con una prevalenza di 1 caso ogni 20.000-60.000 nati vivi.

Eziologia e Genetica

I CDCS sono ereditati con modalità autosomica recessiva, il che significa che un individuo deve ereditare due copie mutate del gene responsabile per sviluppare la malattia. Sono stati identificati numerosi geni coinvolti nei CDCS, ognuno dei quali codifica per un enzima specifico nella via biosintetica del colesterolo.

Alcune delle mutazioni genetiche più comuni includono:

• DHCR7: responsabile della SLOS, il difetto più comune nella sintesi del colesterolo.
• SQLE: causa la latosterzolosi.
• CYP51A1: causa una forma grave di CDCS con coinvolgimento neurologico.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche dei CDCS sono estremamente variabili, a seconda del difetto enzimatico specifico e del grado di deficit di colesterolo. Alcuni individui possono presentare sintomi lievi, mentre altri possono avere gravi malformazioni e disabilità intellettiva.

Tra le manifestazioni cliniche più comuni si annoverano:

• Malformazioni congenite: microcefalia, labiopalatoschisi, difetti cardiaci, anomalie genitali.
• Disabilità intellettiva: da lieve a grave.
• Disturbi del comportamento: autismo, iperattività.
• Ritardo della crescita.
• Problemi neurologici: ipotonia, convulsioni, spasticità.
• Disfunzioni endocrine: ipogonadismo, insufficienza surrenalica.
• Anomalie oculari: cataratta, microftalmia.
• Dislipidemia: livelli anomali di colesterolo e altri lipidi nel sangue.

Diagnosi

La diagnosi dei CDCS si basa sulla combinazione di:

• Valutazione clinica: identificazione di segni e sintomi caratteristici.
• Analisi biochimiche: misurazione dei livelli di colesterolo e dei suoi precursori nel sangue e nelle urine.
• Test genetici: identificazione delle mutazioni nei geni coinvolti nella sintesi del colesterolo.

Prognosi

La prognosi dei CDCS varia a seconda della gravità della malattia e della presenza di complicanze. Alcuni individui con forme lievi possono avere una vita normale con un adeguato trattamento, mentre altri con forme gravi possono avere una ridotta aspettativa di vita e richiedere assistenza medica continua.