I difetti congeniti del metabolismo del piruvato e del ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA) sono un gruppo di malattie genetiche rare che interferiscono con la capacità delle cellule di produrre energia dai carboidrati e dai grassi.

Il piruvato e il ciclo TCA sono passaggi cruciali nel metabolismo energetico cellulare, e i difetti in questi processi possono portare a un accumulo di sostanze tossiche e a una carenza di energia, con conseguenti danni a vari organi e sistemi, in particolare al cervello.

Epidemiologia

Queste malattie sono molto rare, con una prevalenza stimata complessiva inferiore a 1 su 100.000 nati vivi. Tuttavia, la prevalenza esatta di ciascun difetto specifico è sconosciuta e varia a seconda della popolazione e del tipo di difetto.

Eziologia e genetica

Questi disturbi sono causati da mutazioni in geni che codificano per enzimi coinvolti nel metabolismo del piruvato o nel ciclo TCA. La maggior parte di questi difetti sono ereditati in modo autosomico recessivo, il che significa che un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia. Alcuni difetti possono essere ereditati in modo X-linked, il che significa che il gene mutato si trova sul cromosoma X.

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni cliniche di questi difetti sono molto variabili, a seconda del difetto specifico, dell’età di esordio e della gravità della condizione. I sintomi possono includere:

• Acidosi lattica: accumulo di acido lattico nel sangue, che può causare nausea, vomito, debolezza muscolare, difficoltà respiratorie e coma.
• Ritardo dello sviluppo: ritardo nell’acquisizione delle tappe dello sviluppo motorio, cognitivo e del linguaggio.
• Convulsioni: episodi di attività cerebrale anormale che possono causare movimenti involontari, perdita di coscienza e altri sintomi.
• Problemi neurologici: atassia, spasticità, distonia, ipotonia, neuropatia periferica.
• Cardiomiopatia: indebolimento del muscolo cardiaco.
• Disfunzione epatica: ingrossamento del fegato, ittero, insufficienza epatica.
• Disfunzione renale: problemi nella funzione dei reni.

Diagnosi

La diagnosi di questi difetti si basa su una combinazione di:

• Esame obiettivo e anamnesi: valutazione dei sintomi e della storia familiare del paziente.
• Esami del sangue e delle urine: misurazione dei livelli di acido lattico, glucosio, ammoniaca, aminoacidi e acidi organici.
• Studi di imaging: risonanza magnetica (RM) del cervello per valutare eventuali anomalie strutturali.
• Analisi enzimatica: misurazione dell’attività degli enzimi coinvolti nel metabolismo del piruvato e del ciclo TCA in campioni di tessuto (come biopsie muscolari o epatiche).
• Test genetici: analisi del DNA per identificare mutazioni nei geni responsabili di questi difetti.

Prognosi

La prognosi di questi difetti è variabile a seconda del difetto specifico, della gravità della condizione e della tempestività della diagnosi e del trattamento. Alcuni difetti possono essere fatali nell’infanzia, mentre altri possono consentire una sopravvivenza a lungo termine con un’adeguata gestione medica.