L’acrodisostosi (ACRDYS) è una rara malattia genetica che colpisce lo sviluppo scheletrico e si caratterizza principalmente per:

• • Brachidattilia: dita delle mani e dei piedi insolitamente corte
  • Disostosi periferica: anomalie nello sviluppo delle ossa delle estremità
  • Disostosi facciale: anomalie nello sviluppo delle ossa del viso, in particolare ipoplasia del naso (naso piccolo e appiattito)
  • Ritardo dello sviluppo: può essere presente un ritardo nella crescita e nello sviluppo psicomotorio

Epidemiologia

• • Incidenza: L’acrodisostosi è una malattia estremamente rara, con una prevalenza stimata inferiore a 1 su 1.000.000.
  • Distribuzione per sesso: Non sembra esserci una differenza significativa nell’incidenza tra maschi e femmine.
  • Età di insorgenza: Le caratteristiche cliniche dell’acrodisostosi sono generalmente presenti alla nascita o si manifestano nella prima infanzia.

Eziologia e genetica

L’acrodisostosi è causata da mutazioni in uno dei due geni seguenti:

• • • PRKAR1A (17q24.2): codifica per la subunità regolatoria di tipo 1A della protein chinasi A (PKA).
    • PDE4D (5q11.2-q12.1): codifica per la fosfodiesterasi 4D, un enzima coinvolto nella degradazione dell’AMP ciclico (cAMP).

Questi geni sono coinvolti nella via di segnalazione dell’AMP ciclico, che svolge un ruolo cruciale nella regolazione della crescita e del differenziamento cellulare, in particolare nello sviluppo scheletrico. Le mutazioni in questi geni alterano la segnalazione del cAMP, portando alle anomalie scheletriche caratteristiche dell’acrodisostosi.

La maggior parte dei casi di acrodisostosi sono sporadici, il che significa che si verificano in individui senza una storia familiare della malattia. Tuttavia, sono stati descritti anche casi familiari, con trasmissione autosomica dominante. Ciò significa che una singola copia del gene mutato è sufficiente per causare la malattia e che un individuo affetto ha una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione ai propri figli.

Patogenesi

Le mutazioni in PRKAR1A o PDE4D alterano la segnalazione del cAMP, che a sua volta influenza l’espressione di geni coinvolti nella crescita e nel differenziamento delle cellule cartilaginee e ossee. Questo porta a un’ossificazione anormale e a un ridotto accrescimento delle ossa, in particolare quelle delle mani, dei piedi e del viso.

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni cliniche dell’acrodisostosi possono variare da individuo a individuo, ma le caratteristiche più comuni includono:

• • • Disostosi periferica:

      • • Brachidattilia: accorciamento delle dita delle mani e dei piedi, in particolare delle falangi medie e distali.
        • Ipoplasia delle falangi terminali: falangi terminali piccole e sottili.
        • Conizzazione delle epifisi: le estremità delle ossa lunghe appaiono a forma di cono.
        • Deviazione delle dita: le dita possono essere deviate lateralmente.

    • Disostosi facciale:

      • • Ipoplasia del naso: naso piccolo e appiattito, con radice nasale infossata e narici anteverse.
        • Ipertelorismo: aumento della distanza tra gli occhi.
        • Ipoplasia mascellare: mascella piccola e poco sviluppata, che può causare malocclusione dentale.

    • Altre manifestazioni:

      • • Bassa statura: la maggior parte degli individui con acrodisostosi presenta una bassa statura, spesso sproporzionata, con arti corti rispetto al tronco.
        • Ritardo dello sviluppo: può essere presente un ritardo nello sviluppo psicomotorio, con difficoltà di apprendimento e disabilità intellettiva di grado variabile.
        • Anomalie scheletriche aggiuntive: occasionalmente si possono osservare anomalie a carico della colonna vertebrale (es. spazi interpeduncolari vertebrali abnormi), del cranio (es. brachicefalia) e delle ossa lunghe (es. accorciamento degli avambracci).

Procedimenti diagnostici

La diagnosi di acrodisostosi si basa sulla valutazione clinica e sui reperti radiografici.

• • • Esame obiettivo: il medico valuterà le caratteristiche fisiche del paziente, in particolare la presenza di brachidattilia, disostosi facciale e bassa statura.
    • Radiografie: le radiografie delle mani, dei piedi e del cranio mostrano le caratteristiche anomalie scheletriche tipiche dell’acrodisostosi, come l’accorciamento delle ossa, la conizzazione delle epifisi e l’ipoplasia delle falangi terminali.
    • Test genetici: l’analisi molecolare dei geni PRKAR1A e PDE4D può confermare la diagnosi e identificare la mutazione specifica responsabile della malattia.

Prognosi

La prognosi dell’acrodisostosi è generalmente buona, ma la qualità della vita può essere influenzata dalla gravità delle manifestazioni cliniche, in particolare dalla presenza di disabilità intellettiva e da eventuali complicanze.

• • • Disabilità intellettiva: la gravità della disabilità intellettiva è variabile e può influenzare l’autonomia e l’inserimento sociale dell’individuo.
    • Complicanze: occasionalmente si possono verificare complicanze come la compressione del midollo spinale a livello cervicale, l’obesità e la resistenza all’ormone paratiroideo.