La Sindrome di Kallmann (KS) è una condizione genetica rara caratterizzata da ipogonadismo ipogonadotropo (HH) e anosmia o iposmia. In termini più semplici, le persone con KS non producono abbastanza ormoni sessuali (come testosterone negli uomini ed estrogeni nelle donne) e hanno una ridotta capacità o incapacità di percepire gli odori.

Epidemiologia

• • La KS colpisce circa 1 persona su 10.000 maschi e 1 persona su 50.000 femmine.
  • La prevalenza esatta è difficile da determinare a causa della variabilità delle manifestazioni cliniche e della difficoltà diagnostica.

Eziologia e Genetica

La KS è causata da un difetto nello sviluppo del sistema olfattivo e nella migrazione dei neuroni che producono l’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) durante lo sviluppo embrionale. Il GnRH è essenziale per stimolare la produzione di altri ormoni (LH e FSH) che controllano la funzione delle gonadi (testicoli e ovaie).

• • Cause genetiche: La KS può essere causata da mutazioni in diversi geni, tra cui KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, CHD7, e altri.
    • KAL1: Il gene più comunemente mutato, situato sul cromosoma X, causa la forma legata all’X della KS.
    • Altri geni: Mutazioni in altri geni causano forme autosomiche dominanti o recessive della KS.
  • Ereditarietà:
    • Legata all’X: Trasmessa dalle madri ai figli maschi.
    • Autosomica dominante: Un genitore affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia a ciascun figlio.
    • Autosomica recessiva: Entrambi i genitori devono essere portatori del gene mutato per trasmettere la malattia ai figli.

Patogenesi

Il difetto genetico alla base della KS interrompe la migrazione dei neuroni GnRH dall’olfatto all’ipotalamo durante lo sviluppo fetale. Ciò comporta:

1. 1. Deficit di GnRH: Mancanza di GnRH nell’ipotalamo.
   2. Deficit di LH e FSH: L’ipofisi non riceve il segnale dal GnRH e non produce abbastanza ormoni luteinizzante (LH) e follicolo-stimolante (FSH).
   3. Ipogonadismo: Le gonadi (testicoli e ovaie) non ricevono abbastanza LH e FSH e non producono abbastanza ormoni sessuali.
   4. Anosmia/Iposmia: Il difetto di sviluppo del sistema olfattivo causa la riduzione o l’assenza dell’olfatto.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche della KS variano a seconda della gravità del deficit ormonale e del gene coinvolto.

• • Ipogonadismo:
    • Maschi:
      • Micropene
      • Criptorchidismo (testicoli non discesi nello scroto)
      • Assenza di sviluppo puberale (mancata crescita dei genitali, assenza di peli pubici e ascellari, voce acuta)
      • Ginecomastia (sviluppo del tessuto mammario)
      • Infertilità
    • Femmine:
      • Assenza di sviluppo puberale (mancata crescita del seno, assenza di mestruazioni, assenza di peli pubici e ascellari)
      • Infertilità
  • Anosmia/Iposmia:
    • Riduzione o assenza della capacità di percepire gli odori.
  • Altri segni e sintomi:
    • Palatoschisi
    • Reni a ferro di cavallo
    • Anomalie scheletriche (sindattilia, scoliosi)
    • Deficit uditivo
    • Disturbi neurologici (atassia, nistagmo)

Procedimenti Diagnostici

La diagnosi di KS si basa su:

• • Anamnesi e esame obiettivo: Valutazione dei sintomi, storia familiare, esame fisico per rilevare i segni di ipogonadismo.
  • Test olfattivi: Per valutare la capacità di percepire gli odori.
  • Esami ormonali: Misurazione dei livelli di GnRH, LH, FSH, testosterone (nei maschi) ed estradiolo (nelle femmine).
  • Risonanza magnetica (RM) dell’encefalo: Per visualizzare l’ipotalamo e l’ipofisi e valutare la presenza di anomalie del sistema olfattivo.
  • Test genetici: Per identificare mutazioni nei geni associati alla KS.

Prognosi

La prognosi per le persone con KS è generalmente buona se la condizione viene diagnosticata e trattata precocemente.